一种苯并二氮杂䓬化合物的盐、盐的晶型、制备方法及用途与流程

本发明属于药物，涉及一种苯并二氮杂化合物的盐、盐的晶型、制备方法及用途，具体涉及7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂-6-酮的盐、盐的晶型和制备方法，及其在制备用作抗焦虑和/或抗惊厥和/或非镇静性安眠药的药物中的用途。

背景技术：

1、专利wo2000069858a1公开了咪唑并二氮杂衍生物，其中所公开的一个实例为7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂-6-酮(式i化合物)，其表现出高的结合苯并二氮杂卓受体的体内外活性，并且表现出在此类适应症如焦虑障碍、失眠、情感障碍、精神病症状和障碍中快速起效和强大的治疗效应。

2、对于药物组合物来说，存在于组合物中的药物活性成分表现出适当的物理性质、物理化学性质和化学性质，例如，药物活性成分的溶解度、化学纯度及其稳定性、晶型纯度及其稳定性，引湿性、压片性质、粉体性质等。专利cn109134471b及其pct申请(pct/cn2018/092820)公开了式i化合物的两种结晶型和一种无定型，公开的游离碱在水中的溶解度较低，不利于药物在动物或人体内溶出。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术中存在的缺陷，提供了一种满足药物活性成分的基本要求的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂-6-酮(式i化合物)的盐及其晶型，及其制备方法和用途。

2、本发明提供了一种式i化合物的盐：

3、

4、式i化合物的酸式盐是式i化合物与酸性试剂所形成的盐，包括有机酸盐或无机酸盐。其中，有机酸盐由有机酸制成，有机酸可以是醋酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、l-乳酸、d-乳酸、d/l-乳酸、苹果酸、天门冬氨酸、谷氨酸或肉桂酸；无机酸盐由无机酸制成，无机酸可以是盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸或磷酸等。

5、在一些实施例中，式i化合物的盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或l-乳酸盐。

6、在一些实施例中，式i化合物的酸式盐是非毒性酸所加成的盐。

7、在一些实施例中，式i化合物的盐为结晶盐。

8、在一些实施例中，式i化合物的盐为结晶盐酸盐，式i化合物的盐酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、13.58±0.2°、15.68±0.2°、16.20±0.2°、17.94±0.2°、22.82±0.2°、25.26±0.2°、26.4±0.2°中的五个以上位置处有特征峰。

9、在一些实施例中，式i化合物的盐酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°和26.4±0.2°处有特征峰，任选还包括在2θ为13.58±0.2°、15.68±0.2°、16.20±0.2°、22.82±0.1°和25.26±0.2°处有特征峰。

10、例如，式i化合物的盐酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：

11、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°；

12、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、13.58±0.2°；

13、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、15.68±0.2°；

14、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、16.20±0.2°；

15、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、22.82±0.2°；

16、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、25.26±0.2°；

17、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、13.58±0.2°、15.68±0.2°；

18、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、13.58±0.2°、16.20±0.2°；

19、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、13.58±0.2°、22.82±0.2°；

20、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、13.58±0.2°、25.26±0.2°；

21、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、15.68±0.2°、16.20±0.2°；

22、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、15.68±0.2°、22.82±0.2°；

23、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、15.68±0.2°、25.26±0.2°；

24、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、16.20±0.2°、22.82±0.2°；

25、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、16.20±0.2°、25.26±0.2°；

26、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°、22.82±0.2°、25.26±0.2°；

27、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、13.58±0.2°、15.68±0.2°、16.20±0.2°、17.94±0.2°、26.4±0.2°；

28、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、13.58±0.2°、15.68±0.2°、17.94±0.2°、22.82±0.2°、26.4±0.2°；

29、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、13.58±0.2°、15.68±0.2°、17.94±0.2°、25.26±0.2°、26.4±0.2°；

30、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、13.58±0.2°、16.20±0.2°、17.94±0.2°、22.82±0.2°、26.4±0.2°；

31、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、13.58±0.2°、16.20±0.2°、17.94±0.2°、25.26±0.2°、26.4±0.2°；

32、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、13.58±0.2°、17.94±0.2°、22.82±0.2°、25.26±0.2°、26.4±0.2°；

33、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、15.68±0.2°、16.20±0.2°、17.94±0.2°、22.82±0.2°、26.4±0.2°；

34、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、15.68±0.2°、16.20±0.2°、17.94±0.2°、25.26±0.2°、26.4±0.2°；

35、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、16.20±0.2°、17.94±0.2°、22.82±0.2°、25.26±0.2°、26.4±0.2°；

36、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、13.58±0.2°、15.68±0.2°、16.20±0.2°、17.94±0.2°、22.82±0.2°、26.4±0.2°；

37、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、13.58±0.2°、15.68±0.2°、16.20±0.2°、17.94±0.2°、25.26±0.2°、26.4±0.2°；

38、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、15.68±0.2°、16.20±0.2°、17.94±0.2°、22.82±0.2°、25.26±0.2°、26.4±0.2°；

39、7.58±0.2°、9.44±0.2°、11.26±0.2°、13.58±0.2°、15.68±0.2°、16.20±0.2°、17.94±0.2°、22.82±0.2°、25.26±0.2°、26.4±0.2°。

40、在一些实施例中，式i化合物的盐酸盐晶型a的x射线粉末衍射图与图1中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，式i化合物的盐酸盐晶型a的x射线粉末衍射数据如表1所示：

41、表1

42、

43、

44、在一些实施例中，式i化合物的盐酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为7.60±0.2°、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.02±0.2°、18.70±0.2°、21.48±0.2°、26.42±0.2°、27.38±0.2°、31.00±0.2°中的五个以上位置处有特征峰。

45、在一些实施例中，本发明提供的式i化合物的盐酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°和24.72±0.2°处有特征峰，任选还包括在2θ为7.60±0.2°、18.02±0.2°、26.42±0.2°、27.38±0.2°和31.00±0.2°处有特征峰。

46、例如，式i化合物的盐酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图谱任选在2θ为以下位置处有特征峰：

47、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°；

48、7.60±0.2°、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°；

49、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.02±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°；

50、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、26.42±0.2°；

51、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、27.38±0.2°；

52、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、31.00±0.2°；

53、7.60±0.2°、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.02±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°；

54、7.60±0.2°、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.70±0.2°、21.48±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°；

55、7.60±0.2°、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、27.38±0.2°；

56、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.02±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、26.42±0.2°；

57、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.02±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、27.38±0.2°；

58、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.70±0.2°、21.48±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、27.38±0.2°；

59、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、7.60±0.2°、18.02±0.2°、21.48±0.2°；

60、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、7.60±0.2°、18.02±0.2°、27.38±0.2°；

61、7.60±0.2°、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、26.42±0.2°、27.38±0.2°；

62、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.02±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、26.42±0.2°、27.38±0.2°；

63、7.60±0.2°、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.02±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、26.42±0.2°、27.38±0.2°；

64、7.60±0.2°、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.02±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、26.42±0.2°、31.00±0.2°；

65、7.60±0.2°、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.02±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、27.38±0.2°、31.00±0.2°；

66、7.60±0.2°、12.78±0.2°、16.76±0.2°、18.02±0.2°、18.70±0.2°、21.84±0.2°、24.72±0.2°、26.42±0.2°、27.38±0.2°、31.00±0.2°。

67、在一些实施例中，式i化合物的盐酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图谱与图2中显示的衍射角(2θ)处的峰基本相同，其x射线粉末衍射数据如表2所示：

68、表2

69、

70、

71、在一些实施例中，式i化合物的盐酸盐为多晶型，包含上述的晶型a和晶型b。

72、在一些实施例中，式i化合物的盐为结晶氢溴酸盐，式i化合物的氢溴酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为11.16±0.2°、12.74±0.2°、15.58±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2°中的五个以上位置处有特征峰。

73、在一些实施例中，式i化合物的氢溴酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为11.16±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°和30.32±0.2°处有特征峰，任选还包括在2θ为12.74±0.2°、15.58±0.2°、16.50±0.2°、21.44±0.2°、25.54±0.2°和26.14±0.2°处有特征峰。

74、例如，式i化合物的氢溴酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱任选在2θ为：

75、11.16±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2°；

76、11.16±0.2°、12.74±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2°；

77、11.16±0.2°、15.58±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2°；

78、11.16±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2°；

79、11.16±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2°；

80、11.16±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、30.32±0.2°；

81、11.16±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2°；

82、11.16±0.2°、12.74±0.2°、15.58±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2°；

83、11.16±0.2°、12.74±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2°；

84、11.16±0.2°、12.74±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2°；

85、11.16±0.2°、12.74±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、30.32±0.2°；

86、11.16±0.2°、12.74±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2°；

87、11.16±0.2°、15.58±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2°；

88、11.16±0.2°、15.58±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、30.32±0.2°；

89、11.16±0.2°、15.58±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2°；

90、11.16±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2°；

91、11.16±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、30.32±0.2°；

92、11.16±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2°；

93、11.16±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、30.32±0.2°；

94、11.16±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2°；

95、11.16±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2°；

96、11.16±0.2°、12.74±0.2°、15.58±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2；

97、11.16±0.2°、12.74±0.2°、15.58±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2；

98、11.16±0.2°、12.74±0.2°、15.58±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、30.32±0.2；

99、11.16±0.2°、12.74±0.2°、15.58±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2；

100、11.16±0.2°、12.74±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2；

101、11.16±0.2°、12.74±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、30.32±0.2；

102、11.16±0.2°、12.74±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2；

103、11.16±0.2°、12.74±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、30.32±0.2；

104、11.16±0.2°、12.74±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2；

105、11.16±0.2°、12.74±0.2°、15.58±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2；

106、11.16±0.2°、12.74±0.2°、15.58±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、30.32±0.2；

107、11.16±0.2°、12.74±0.2°、15.58±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2；

108、11.16±0.2°、12.74±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、30.32±0.2；

109、11.16±0.2°、12.74±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2；

110、11.16±0.2°、12.74±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2；

111、11.16±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2；

112、11.16±0.2°、12.74±0.2°、15.58±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、30.32±0.2；

113、11.16±0.2°、12.74±0.2°、15.58±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2；

114、11.16±0.2°、12.74±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2；

115、11.16±0.2°、12.74±0.2°、15.58±0.2°、16.50±0.2、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2；

116、11.16±0.2°、15.58±0.2°、16.50±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.44±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、25.54±0.2°、26.14±0.2°、30.32±0.2；

117、11.16±0.2°、17.86±0.2°、18.38±0.2°、21.56±0.2°、24.44±0.2°、30.32±0.2、12.74±0.2°、15.58±0.2°、16.50±0.2°、21.44±0.2°、25.54±0.2°、26.14±0.2°处有特征峰。

118、在一些实施例中，式i化合物的氢溴酸盐为多晶型，包含氢溴酸盐晶型a，式i化合物的氢溴酸盐晶型a的x射线粉末衍射图与图3中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其x射线粉末衍射数据如表3所示：

119、表3

120、

121、在一些实施例中，式i化合物的盐为结晶磷酸盐，式i化合物的磷酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为9.74±0.2°、11.22±0.2°、11.84±0.2°、12.04±0.2°、12.40±0.2°、14.64±0.2°、15.92±0.2°、16.24±0.2°、19.54±0.2°、21.12±0.2°、22.80±0.2°、24.90±0.2°、25.24±0.2°、25.56±0.2°、25.78±0.2°中的五个以上位置处有特征峰。

122、在一些实施例中，式i化合物的磷酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为11.22±0.2°、14.64±0.2°、19.54±0.2°、22.80±0.2°、25.24±0.2°、25.56±0.2°和25.78±0.2°处有特征峰，任选还包括在2θ为9.74±0.2°、11.84±0.2°、12.04±0.2°、12.40±0.2°、15.92±0.2°、16.24±0.2°、21.12±0.2°和24.90±0.2°中的五个以上位置处有特征峰。

123、在一些实施例中，本发明提供的式i化合物的磷酸盐为多晶型，包含磷酸盐晶型a，式i化合物的磷酸盐晶型a的x射线粉末衍射图与图4中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其x射线粉末衍射数据如表4所示：

124、表4

125、

126、

127、在一些实施例中，式i化合物的盐为结晶硝酸盐，式i化合物的硝酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为7.82±0.2°、9.56±0.2°、11.02±0.2°、12.60±0.2°、15.88±0.2°、16.60±0.2°、17.60±0.2°、19.18±0.2°、22.10±0.2°、22.80±0.2°、24.62±0.2°、25.92±0.2°中的五个以上位置处有特征峰。

128、在一些实施例中，式i化合物的硝酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为7.82±0.2°、9.56±0.2°、15.88±0.2°、17.60±0.2°、22.80±0.2°和25.92±0.2°处有特征峰，任选还包括在2θ为11.02±0.2°、12.60±0.2°、16.60±0.2°、19.18±0.2°、22.10±0.2°和24.62±0.2°处有特征峰。

129、在一些实施例中，本发明提供的式i化合物的硝酸盐为多晶型，包含硝酸盐晶型a，式i化合物的硝酸盐晶型a的x射线粉末衍射图与图5中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其x射线粉末衍射数据如表5所示：

130、表5

131、

132、

133、在一些实施例中，式i化合物的盐为结晶酒石酸盐，式i化合物的酒石酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为12.36±0.2°、14.12±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、20.98±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、22.52±0.2°、22.86±0.2°、24.08±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°中的五个以上位置处有特征峰。

134、在一些实施例中，式i化合物的酒石酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为12.36±0.2°、16.20±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°和26.48±0.2°处有特征峰，任选还包括在2θ为14.12±0.2°、14.64±0.2°、17.62±0.2°、20.98±0.2°、22.52±0.2°、22.86±0.2°和24.08±0.2°处有特征峰。

135、例如，式i化合物的酒石酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱任选在2θ为：

136、12.36±0.2°、16.20±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

137、12.36±0.2°、14.12±0.2°、16.20±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

138、12.36±0.2°、16.20±0.2°、14.64±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

139、12.36±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

140、12.36±0.2°、16.20±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、22.86±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

141、12.36±0.2°、16.20±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°、14.12±0.2°、14.64±0.2°；

142、12.36±0.2°、14.12±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

143、12.36±0.2°、14.12±0.2°、16.20±0.2°、19.56±0.2°、20.98±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

144、12.36±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

145、12.36±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、19.56±0.2°、20.98±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

146、12.36±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、22.52±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

147、12.36±0.2°、14.12±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

148、12.36±0.2°、14.12±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、19.56±0.2°、20.98±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

149、12.36±0.2°、14.12±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、22.86±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

150、12.36±0.2°、14.12±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、20.98±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

151、12.36±0.2°、14.12±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、22.52±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

152、12.36±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、20.98±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、22.52±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

153、12.36±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、20.98±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、22.52±0.2°、22.86±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

154、12.36±0.2°、14.12±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、19.56±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、22.52±0.2°、22.86±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

155、12.36±0.2°、14.12±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、20.98±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、22.52±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

156、12.36±0.2°、14.12±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、20.98±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、24.08±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°；

157、12.36±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、20.98±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、°、22.52±0.2°、22.86±0.2°24.50±0.2°、26.48±0.2；

158、12.36±0.2°、14.12±0.2°、14.64±0.2°、16.20±0.2°、17.62±0.2°、19.56±0.2°、20.98±0.2°、21.12±0.2°、22.12±0.2°、22.52±0.2°、22.86±0.2°、24.08±0.2°、24.50±0.2°、26.48±0.2°、；

159、在一些实施例中，本发明提供的式i化合物的酒石酸盐为多晶型，包含酒石酸盐晶型a，式i化合物的酒石酸盐晶型a的x射线粉末衍射图与图6中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其x射线粉末衍射数据如表6所示：

160、表6

161、

162、

163、在一些实施例中，式i化合物的盐为结晶甲磺酸盐，式i化合物的甲磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°、24.66±0.2°、25.37±0.2°、27.22±0.2°中的五个以上位置处有特征峰。

164、在一些实施例中，式i化合物的甲磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°和22.82±0.2°处有特征峰，任选还包括在2θ为14.52±0.2°、15.58±0.2°、19.86±0.2°、23.98±0.2°、24.66±0.2°、25.37±0.2°和27.22±0.2°处有特征峰。

165、例如，式i化合物的甲磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱任选在2θ为：

166、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°；

167、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°；

168、12.02±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°；

169、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°；

170、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°；

171、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、24.66±0.2°；

172、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、25.37±0.2°；

173、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、27.22±0.2°；

174、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°；

175、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°；

176、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°；

177、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、24.66±0.2°；

178、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、25.37±0.2°；

179、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、27.22±0.2°；

180、12.02±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°；

181、12.02±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°；

182、12.02±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、24.66±0.2°；

183、12.02±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、25.37±0.2°；

184、12.02±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、27.22±0.2°；

185、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°；

186、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、24.66±0.2°；

187、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、25.37±0.2°；

188、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、27.22±0.2°；

189、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°、24.66±0.2°；

190、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°、25.37±0.2°；

191、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°、27.22±0.2°；

192、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、25.37±0.2°、27.22±0.2°；

193、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°；

194、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°；

195、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、24.66±0.2°；

196、12.02±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°；

197、12.02±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、24.66±0.2°；

198、12.02±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、25.37±0.2°；

199、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°；

200、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、24.66±0.2°；

201、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、27.22±0.2°；

202、12.02±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°、24.66±0.2°；

203、12.02±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°、25.37±0.2°；

204、12.02±0.2°、14.52±0.2°、15.36±0.2°、15.58±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、19.86±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、23.98±0.2°、24.66±0.2°、25.37±0.2°；

205、12.02±0.2°、15.36±0.2°、16.06±0.2°、18.52±0.2°、22.44±0.2°、22.82±0.2°、14.52±0.2°、15.58±0.2°、19.86±0.2°、23.98±0.2°、24.66±0.2°、25.37±0.2°、27.22±0.2°；

206、在一些实施例中，本发明提供的式i化合物的甲磺酸盐为多晶型，包含甲磺酸盐晶型a，式i化合物的甲磺酸盐晶型a的x射线粉末衍射图与图7中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其x射线粉末衍射数据如表7所示：

207、表7

208、

209、在一些实施例中，式i化合物的盐为结晶苯磺酸盐，式i化合物的苯磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为10.30±0.2°、12.88±0.2°、13.80±0.2°、14.86±0.2°、15.12±0.2°、15.50±0.2°、15.68±0.2°、18.06±0.2°、21.66±0.2°、22.02±0.2°、23.70±0.2°、25.00±0.2°和26.54±0.2°中的五个以上位置处有特征峰。

210、在一些实施例中，式i化合物的苯磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为15.12±0.2°、15.68±0.2°、21.66±0.2°、22.02±0.2°和26.54±0.2°处有特征峰，任选还包括在2θ为10.30±0.2°、12.88±0.2°、13.80±0.2°、14.86±0.2°、15.50±0.2°、18.06±0.2°、23.70±0.2°和25.00±0.2°处有特征峰。

211、在一些实施例中，本发明提供的式i化合物的苯磺酸盐为多晶型，包含苯磺酸盐晶型a，式i化合物的苯磺酸盐的晶型a的x射线粉末衍射图与图8中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其x射线粉末衍射数据如表8所示：

212、表8

213、

214、

215、在一些实施例中，式i化合物的盐为结晶l-乳酸盐，式i化合物的l-乳酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为6.63±0.2°、9.12±0.2°、12.57±0.2°、12.98±0.2°、13.28±0.2°、14.68±0.2°、16.96±0.2°、19.84±0.2°、20.94±0.2°、23.70±0.2°中的五个以上位置处有特征峰。

216、在一些实施例中，式i化合物的l-乳酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为6.63±0.2°、9.12±0.2°、14.68±0.2°、20.94±0.2°和23.70±0.2°处有特征峰，任选还包括在2θ为12.57±0.2°、12.98±0.2°、13.28±0.2°、16.96±0.2°和19.84±0.2°处有特征峰。

217、在一些实施例中，本发明提供的式i化合物的l-乳酸盐为多晶型，包含l-乳酸盐晶型a，式i化合物的l-乳酸盐晶型a的x射线粉末衍射图与图9中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其x射线粉末衍射数据如表9所示：

218、表9

219、

220、在一些实施例中，本发明还提供一种制备式i化合物的盐的方法，包括：

221、步骤1、将式i化合物游离碱置于溶剂中，加入酸性试剂，反应生成式i化合物的盐；

222、步骤2、从步骤1得到的体系中获得所述式i化合物的盐的固体产物。

223、在一些实施例中，步骤1中使用酸性试剂可以是有机酸，例如，醋酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、l-乳酸、d-乳酸、d/l-乳酸、苹果酸、天门冬氨酸、谷氨酸或肉桂酸等。步骤1中使用的酸性试剂可以是无机酸，例如，盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸或磷酸等。酸性试剂可以是液体或固体或溶液。

224、在一些实施例中，步骤1中使用的酸性试剂可以是盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、l-乳酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、内消旋酒石酸、l-酒石酸、d-酒石酸、柠檬酸。

225、在一些实施例中，步骤1中的式i化合物可以溶解于溶剂中，或者，悬浮于溶剂中。溶剂可以包括至少一种有机溶剂，或者水，或者有机溶剂与水的混合物。适用的有机溶剂有多种，例如，甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯等。

226、例如，可以通过下面方法制备式i化合物的盐酸盐晶型a：在式i化合物游离碱中加入适当的溶剂(包括但不限于甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯或其混合物)，再加入同等或过量摩尔当量的盐酸，混合搅拌，待成盐反应完全后，进行固液分离，得到式i化合物的盐酸盐晶型a。

227、在一些实施例中，基于步骤1结束时的体系不同，获得式i化合物的盐的固体产物的方式不同。当步骤1结束时有固体产物析出，可以收集步骤1中析出的固体产物，具体地可以通过过滤、干燥等手段，收集析出的固体产物。当步骤1结束时没有固体产物析出，或者，固体产物析出的量特别少，可以通过构建成盐体系过饱和度，从步骤1的体系中析出式i化合物的盐的固体产物。构建成盐体系过饱和度的方式有多种，例如，降温、溶剂挥发、加入反溶剂等。对于一些情况，通过构建成盐体系过饱和度，可以得到式i化合物的结晶盐。

228、在一些实施例中，在使用上述步骤1和步骤2制得式i化合物的结晶盐后，还可以通过晶型转化的方法，将酸式盐的一种晶型转化为该盐的另外一种晶型。例如，可以通过在合适的溶剂中使混悬液转晶或者重结晶，或者加热或研磨的方法，实现晶型转化。

229、在一些实施例中，式i化合物的酸式盐可以是非溶剂化的晶体。

230、在一些实施例中，式i化合物的酸式盐晶体为溶剂合物，即，其中溶剂分子形成晶体结构的部分晶体，形成溶剂化合物的溶剂可以是水，在这种情况下，所述的溶剂化合物通常被称为水合物，所述的溶剂化合物可以由乙醇、丙酮、乙酸乙酯之类的其他溶剂形成。溶剂化合物的确切的量通常取决于多种条件。

231、本发明的酸式盐可以以一种以上的固体形式存在，即它们可以以一种晶型存在或者以多晶型存在。如果存在多种结晶形式，则形成多晶型。本发明旨在涵盖既可以为纯的化合物又可以为他们的混合物的两种或两种以上的多晶型。

232、应当说明的是，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，例如，采用本发明前述部分所例举的一些有机溶剂，也包含了本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的技术实现要素：之内。

233、在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，包含式i化合物的盐。

234、药物组合物可以包含式i化合物的结晶盐或非结晶盐。例如，药物组合物包含式i化合物的结晶盐酸盐、结晶氢溴酸盐、结晶磷酸盐、结晶硝酸盐、结晶酒石酸盐、结晶甲磺酸盐、结晶苯磺酸盐、结晶l-乳酸盐中的一种或多种。

235、在一些实施例中，本发明提供一种式i化合物的盐在制备用作抗焦虑和/或抗惊厥和/或非镇静性安眠药的药物中的用途。在医药用途方面，本发明的式i化合物结晶型酸式盐和/或其水合物和/或溶剂合物可通过本领域中常规的方法来制备药物组合物，并通过方便的方法被给予，例如，经口、注射、非肠道、经颊、舌下、直肠或透皮给药，并且药物组合物可相应地进行适应性调整。

236、本发明提供的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂-6-酮(式i化合物)的盐及其晶型具有溶解度好、稳定性高、生物活性高、毒性低等优点，可更好地用于临床。