一种载多肽药物的口服纳米制剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，具体地说，涉及一种载多肽药物的口服纳米制剂及其制备方法。

背景技术：

1、多肽类药物的口服制剂一直是药物研究领域的一个难点问题。多肽类药物传统给药方式缺乏靶向性与长效性。对于多肽药物的口服递送体系，首先需要解决三个问题：

2、一是在消化道从胃液到肠液剧烈的ph变化过程中保护多肽药物不变形和分解；二是保护多肽药物不被消化道中大量存在的蛋白酶降解；由于多肽自身的分子量较大并且具有较强的表面亲水性，使得多肽药物很难穿过肠道黏液层和肠壁细胞膜进入血液循环，因此第三个要解决的问题是促进多肽药物在消化道的吸收以及解决口服递送体系的生物相容性和潜在的生物安全风险，以及制备成本和规模制备的可行性问题。由于这些问题的存在，尽管已研究多年但是其应用非常有限。

3、如公开号为cn111317824a的专利，其中涉及的胆酸仅是作为主动靶向，药物的运载是依靠阳离子聚合物和阴离子聚合物来实现的，其本质仍然是传统的聚合物类纳米递送系统，存在成药性差的问题。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题：

2、用以解决多肽类药物传统给药方式缺乏靶向性与长效性；传统主动靶向纳米制剂虽然可以赋予以上提到的功能，但非活性辅料的使用会降低药物含量，同时带来生产工艺上的障碍，不利于其工业转化，以及存在潜在的生物安全风险。

3、本发明采用的技术方案：

4、针对上述的技术问题，本发明的目的在于提供一种载多肽药物的口服纳米制剂及其制备方法。

5、具体内容如下：

6、第一，本发明提供了一种载多肽药物的口服纳米制剂的制备方法，包括如下步骤：

7、多肽经分散得到多肽溶液；胆酸或其衍生物经分散得到胆酸溶液；

8、胆酸溶液加入多肽溶液中，经搅拌共混得到口服纳米制剂。

9、进一步地，多肽溶液的溶剂为纯水；和/或，多肽溶液的浓度为0.1～100mg/ml。

10、进一步地，胆酸溶液的溶剂为无水乙醇；和/或，胆酸溶液的浓度为0.1～100mg/10μl。

11、进一步地，滴加后得到的共混液，于-10～40℃、100～5000rpm、共混1～48h。

12、更进一步地，于0℃、480rpm、共混8～14h。

13、进一步地，多肽包括司美鲁肽、利拉鲁肽、胶原蛋白肽中的至少一种。

14、进一步地，胆酸或其衍生物包括猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸中的至少一种。

15、胆酸是一种由肝脏产生的两亲性小分子，其常见的衍生物有脱氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸等。作为肠道吸收促进剂，胆酸及其衍生物被应用于口服纳米药物的配方中，以充当主动靶向功能的供给体。小肠中的胆酸转运受体能够转运表面带有胆酸基团的纳米粒子，促使纳米粒子跨过小肠细胞膜进入循环系统。同时，胆酸也是一种有辅助生物活性的药物。

16、进一步地，多肽与胆酸或其衍生物的质量比为20:1～1:20。

17、进一步地，胆酸溶液以滴加的方式加入至多肽溶液中；滴加速度为1～120滴/min。

18、第二，本发明提供了一种由前述的制备方法得到的载多肽药物的口服纳米制剂。

19、本发明达到的技术效果：

20、本申请仅依靠胆酸类药物与多肽间的分子间作用力而形成，可以极大限度地突破传统纳米制剂中非活性辅料的大量使用而带来的技术瓶颈与副作用风险。与此同时，还能够充分发挥两种药物的联合治疗作用；也就是具有具有口服治疗潜力与主动靶向功能。本申请的胆酸同时起着靶向功能以及作为药物载体的双重作用，通过两者分子间作用力从而形成纳米递送系统。

21、本申请提供的载多肽药物的口服纳米制剂的制备方法，可有效提高靶向性及药物治疗效果。其还可以合成稳定的多肽-胆酸纳米粒粒径为200nm左右且具有较好的分散性；稳定性考察表明，其粒径分布在模拟胃液与模拟肠液环境下不会发生明显变化，具有较显著的口服治疗潜力。同时，制备的载多肽药物的口服纳米制剂对靶标细胞有很好的靶向性，胆酸及其衍生物可显著提高所负载的多肽药物的口服治疗效果。

技术特征：

1.一种载多肽药物的口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的载多肽药物的口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，多肽溶液的溶剂为纯水；和/或，多肽溶液的浓度为0.1～100mg/ml。

3.根据权利要求1所述的载多肽药物的口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，胆酸溶液的溶剂为无水乙醇；和/或，胆酸溶液的浓度为0.1～100mg/10μl。

4.根据权利要求1所述的载多肽药物的口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，滴加后得到的共混液，于-10～40℃、100～5000rpm，共混1～48h；滴加速度为1～120滴/min。

5.根据权利要求4所述的载多肽药物的口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，于0℃、480rpm，共混8～14h。

6.根据权利要求1所述的载多肽药物的口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，多肽包括司美鲁肽、胶原蛋白肽、利拉鲁肽中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的载多肽药物的口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，胆酸或其衍生物包括胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸中的至少一种。

8.根据权利要求1至5、或6至7中任意一项所述的载多肽药物的口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，多肽与胆酸或其衍生物的质量比为20:1～1:20。

9.根据权利要求1至5、或6至7中任意一项所述的载多肽药物的口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，胆酸溶液以滴加的方式加入至多肽溶液中。

10.如权利要求1至9中任意一项所述的制备方法得到的载多肽药物的口服纳米制剂。

技术总结本发明涉及药物制剂技术领域，公开了一种载多肽药物的口服纳米制剂及其制备方法；制备方法包括如下步骤：多肽经分散得到多肽溶液；胆酸或其衍生物经分散得到胆酸溶液；胆酸溶液加入多肽溶液中，经搅拌共混得到口服纳米制剂。本申请仅依靠胆酸类药物与多肽间的分子间作用力而形成，可以极大限度地突破传统纳米制剂中非活性辅料的大量使用而带来的技术瓶颈与副作用风险。与此同时，还能够充分发挥两种药物的联合治疗作用；也就是具有具有口服治疗潜力与主动靶向功能。技术研发人员：周兴,张成元,魏韩英,夏琼受保护的技术使用者：重庆权生医药科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/1