一种调控分子内的电荷转移效应特性的光敏剂及其制备方法与应用

本发明涉及肿瘤治疗，尤其涉及一种调控分子内的电荷转移效应特性的光敏剂及其制备方法与应用。

背景技术：

1、荧光成像引导的光动力疗法(pdt)由于具有较高的时空分辨率、微创手术等优点，有望在未来的肿瘤精确治疗中发挥重要作用。作为pdt的重要组成部分，光敏剂(pss)应具有生物相容性好、光毒性大、亮度高、发射波长长等优良特性。目前，越来越多的有机pss被报道成为抑制肿瘤增殖的有效药物。但随之而来的问题，如荧光聚集引起的猝灭(acq)效应和肿瘤微环境缺氧，导致荧光成像引导的pdt可视化差，疗效降低。具有先进的聚集诱导发射(aie)特性的荧光团在聚集时发出明亮的荧光，但在溶液中荧光很弱或消失，这为解决acq问题提供了很好的启发。近年来，新发现了具有独特aie特性的pss可以用作新的荧光成像引导的pdt，特别是明确指导设计aie活性pss的分子方法，具有独特aie特性的pss在提供丰富的高亮度pss方面发挥了重要作用。然而，大多数报道的aie活性pss在光触发后产生ii单线态氧(1o2)，也就是说需要足够的氧气来支持pdt中的1o2的产生。遗憾的是，癌细胞的异常增殖和凋亡以及扭曲的肿瘤血管导致严重的肿瘤缺氧，这已经成为许多抗肿瘤方案限制治疗结果的重要因素之一。虽然已经提出了许多新的增氧方案，如高压氧、肿瘤自补氧系统，但仍不能取得满意的效果，甚至常常产生不良的副作用，创造低氧依赖性的pss更有希望克服肿瘤缺氧。

2、如图1a所示，ros(reactive oxygen species活性氧)可以明确地分为两类，一种是能量转移到o2，产生type ii 1o2，另一种是电子转移获得typeⅰros，如自由基(oh·和1o2-·)和过氧化氢(h2o2)。通常，typeⅰros被认为是pdt中毒性最强的氧化剂，它可以引发复杂的歧化反应形成o2，使o2在这些级联生物反应中可循环利用，这对提高抗缺氧性能具有重要意义。目前，大多数产生i型ros的光敏剂都是含金属的配合物(e.g,tio2 and zno)，生物降解性差，且可能产生副作用。酞菁类、氯类和二苯并噻嗪类等有机材料在生理环境下荧光效率较差，因为它们的疏水刚性结构通常会导致acq问题。除此之外，在传统pss中，严重的聚集导致ros生成能力减弱，导致pdt结果不理想。近年来，如图1b所示，新型激活型pss因其强大的固体荧光和较好的pdt效率而受到越来越多的关注。丰富的aie活性i型pss材料体系有利于开发荧光成像引导肿瘤pdt治疗的发展。在i型光敏剂中引入aie特性来获得明亮的光敏剂，可以同时抑制acq效应和肿瘤缺氧。然而，由于在这两个紧密竞争的过程中，ii型过程占主导地位，具有aie性质的i型pss的可行分子策略很少。

3、结构-性质关系研究对于创造新材料非常重要。我们认为，在含有重原子的富电子aie材料中增强分子内电荷转移(ict)效应对于设计明亮的i型光敏剂至关重要。吩噻嗪(phe)作为一种富电子分子核，含有重原子(s和n)，据前期研究，由于其蝶状结构，通常被用于设计具有独特aie性质和良好生物相容性的高亮度荧光团。phe基发光体在光催化剂、有机光发射二极管、压致变色材料中都具有很好的应用潜力。除了这些应用外，由于典型的重原子效应，phe有望作为一种潜在的分子骨架用于设计具有aie活性pss，以促进系统间的交叉过程，从而提高三重态能量。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种调控分子内的电荷转移效应特性的光敏剂及其制备方法与应用，以解决现有技术中光敏剂聚集诱导猝灭效应(acq)和肿瘤缺氧微环境导致荧光成像能力差、疗效低等问题。

2、为了达到上述目的本发明采用如下技术方案：

3、一种调控分子内的电荷转移效应特性的光敏剂，通式如下：

4、

5、进一步地，通式(ⅰ)选自如下结构：

6、

7、

8、一种调控分子内的电荷转移效应特性的光敏剂的制备方法，步骤包括：将吩噻嗪、溴代己烷和氢氧化钠溶解于dmf中。在n2体系下反应，反应结束后，将混合物加入大量水中，用二氯甲烷萃取,并用水洗6遍。过柱提纯，得到化合物1；

9、将dmf和1，2-二氯乙烷在0°下搅拌10分钟，将pocl3注射入反应瓶中，并将化合物1溶于1，2-二氯乙烷中，注射至反应瓶中并回流反应，反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，中和反应液中的酸性气体。用二氯甲烷萃取，过柱提纯，得到化合物2；

10、将化合物2溶解于dmf中，将nbs溶解于dmf中并缓慢滴加至反应器中。反应遮光，反应结束后，用水萃取多次，除去dmf。过柱提纯，得到化合物3；

11、将化合物3、三苯胺硼酸、四三苯基膦钯和碳酸钾在n2环境下反应，注入thf和水，并回流反应，反应结束后，过柱提纯，得到化合物4；

12、将化合物4和1,3-茚满二酮溶解于氯仿中,并加入吡啶，回流反应。反应结束后，过柱提纯，得到tp1。

13、一种调控分子内的电荷转移效应特性的光敏剂的制备方法，步骤包括：将吩噻嗪、溴代己烷和氢氧化钠溶解于dmf中。在n2体系下反应，反应结束后，将混合物加入大量水中，用二氯甲烷萃取,并用水洗6遍。过柱提纯，得到化合物1；

14、将dmf和1，2-二氯乙烷在0°下搅拌10分钟，将pocl3注射入反应瓶中，并将化合物1溶于1，2-二氯乙烷中，注射至反应瓶中并回流反应，反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，中和反应液中的酸性气体。用二氯甲烷萃取，过柱提纯，得到化合物2；

15、将化合物2溶解于dmf中，将nbs溶解于dmf中并缓慢滴加至反应器中。反应遮光，反应结束后，用水萃取多次，除去dmf。过柱提纯，得到化合物3；

16、将化合物3、三苯胺硼酸、四三苯基膦钯和碳酸钾在n2环境下反应，注入thf和水，并回流反应，反应结束后，过柱提纯，得到化合物4；

17、将1,3-茚满二酮、丙二腈和乙酸钠溶解于乙醇中，室温下搅拌。反应结束后，将反应液投入到冷水中，抽滤得到化合物5；

18、将化合物4和化合物5溶解于氯仿中,并加入吡啶，回流反应。反应结束后，过柱提纯，得到tp2。

19、一种调控分子内的电荷转移效应特性的光敏剂的制备方法，步骤包括：将吩噻嗪、溴代己烷和氢氧化钠溶解于dmf中。在n2体系下反应，反应结束后，将混合物加入大量水中，用二氯甲烷萃取,并用水洗6遍。过柱提纯，得到化合物1；

20、将dmf和1，2-二氯乙烷在0°下搅拌10分钟，将pocl3注射入反应瓶中，并将化合物1溶于1，2-二氯乙烷中，注射至反应瓶中并回流反应，反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，中和反应液中的酸性气体。用二氯甲烷萃取，过柱提纯，得到化合物2；

21、将化合物2溶解于dmf中，将nbs溶解于dmf中并缓慢滴加至反应器中。反应遮光，反应结束后，用水萃取多次，除去dmf。过柱提纯，得到化合物3；

22、将化合物3、三苯胺硼酸、四三苯基膦钯和碳酸钾在n2环境下反应，注入thf和水，并回流反应，反应结束后，过柱提纯，得到化合物4；

23、将1,3-茚满二酮、丙二腈和乙酸钠溶解于乙醇中，室温下搅拌。反应结束后，将反应液投入到冷水中，抽滤得到化合物6；

24、将化合物4和化合物6溶解于氯仿中,并加入吡啶，回流反应。反应结束后，过柱提纯，得到tp3。

25、一种调控分子内的电荷转移效应特性的光敏剂在制备治疗肿瘤药物中的应用。

26、本发明与现有技术相比具有以下优点：

27、通过一种可行的分子工程设计出能产生i型ros的aie光敏剂，它在产生i型ros的过程中具有明亮的聚集荧光特性和低的o2依赖性。在这个含有典型重原子的具有aie性质的富电子分子中，当频繁增强分子内电荷转移(ict)效应时，系间交叉(isc)通道被激活，从而确保产生足够的三重态能量来产生i型ros。体外荧光成像和光毒性评价均表明，本发明提供的新型aie光敏剂是一种很有应用前景的荧光成像引导光动力疗法候选材料。