一种苯酰菌胺的合成方法与流程

本发明涉及有机合成和农药化工领域，尤其涉及一种苯酰菌胺的合成方法。

背景技术：

1、苯酰菌胺，结构式如图1所示，化学名称为3,5-二氯-n-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧代丙基)-4-甲基苯甲酰胺，理化性质纯品熔点：159.5-160.5℃，蒸气压＜1×10-2mpa(45℃)，分配系数kowlogp＝3.76(20℃)，在水中的溶解度：0.681mg/l(20℃)。苯酰菌胺是一种苯甲酰胺类保护性杀菌剂，具有新颖的作用机理，在卵菌纲真菌剂中较独特，它通过微管蛋白β-亚基的结合和微管细胞骨架的破裂来抑制菌核分裂，不影响游动孢子的游动、包囊形成或萌发，伴随着菌核分裂的第一个循环，芽管的伸长受到抑制，从而阻止病菌穿透寄主植物。苯酰菌胺是抗有丝分裂类杀菌剂中唯一对卵菌有效的药剂，可有效防治包括葡萄和马铃薯在内的果树和蔬菜等作物上由卵菌纲真菌引起的病害，如马铃薯和番茄晚疫病、黄瓜霜霉病和葡萄霜霉病等，对葡萄霜霉病有特效，具有较长的持效期和很好的耐雨水冲刷性能，其新颖的作用机理，杀菌谱广、活性高，符合我国的农药发展方向具有广阔的应用前景和市场前景。

2、苯酰菌胺于2001年首先在英国和美国上市，但在中国进行苯酰菌胺工业化生产的企业很少，早在2012年辽宁省大连凯飞化学股份有限公司就已经取得了苯酰菌胺的专供出口临时登记，该产品已经于2015年转为国内登记，2016年，美国高文国际商业有限公司在国内正式登记了苯酰胺类保护性杀菌剂苯酰菌胺。因此为提高该产品的市场竞争力，有必要开发稳定生产工艺以降低生产成本。

3、根据报道，目前苯酰菌胺的合成工艺路线如图2所示，以3,5-二氯-4-甲基苯甲酰氯、3-氨基-1-氯-3-甲基-2-戊酮盐酸盐、氯化亚砜、n-甲基吗啡啉、甲基叔丁醚等为原料合成。其中原料3-氨基-1-氯-3-甲基-2-戊酮盐酸盐较难得到，收率偏低，产品纯度低、成本高，难以满足行业量产需求，急需开发出具有原料易得、操作简单、产品纯度高和成本低的苯酰菌胺合成方法。

技术实现思路

1、本发明提供了一种苯酰菌胺的合成方法，以提供原料易得、合成工艺简单、产品纯度高且成本低的苯酰菌胺合成工艺路线。

2、为了解决上述技术问题，本发明目的提供了一种苯酰菌胺的合成方法，包括以下步骤：

3、s1、将3,5-二氯-4-氰基甲苯和3-甲基-1-戊炔-3-醇在酸催化剂的作用下发生ritter反应，得到中间体a；

4、s2、将所述中间体a和水在水合催化剂的作用下发生水合反应生成中间体b；

5、s3、将中间体b和氯化试剂发生氯化反应生成苯酰菌胺；

6、其中，所述酸催化剂为路易斯酸和/或质子酸；所述中间体a的化学结构式为：所述中间体b的化学结构式为：

7、作为优选方案，所述3,5-二氯-4-氰基甲苯的制备方法包括以下步骤：

8、s01、采用对硝基甲苯和氯化试剂在a酸条件下发生氯代反应，得到3,5-三氯-4-硝基甲苯和3,5-二氯-4-硝基甲苯混合物；

9、s02、将所述3,5-三氯-4-硝基甲苯和3,5-二氯-4-硝基甲苯混合物和还原剂a在b酸和溶剂a条件下进行脱氯反应，得到3,5-二氯-4-硝基甲苯；

10、s03、将所述3,5-二氯-4-硝基甲苯和还原剂b进行选择性还原反应，得到3,5-二氯-4-甲基苯胺；

11、s04、将所述3,5-二氯-4-甲基苯胺进行重氮化反应后，再进行sandmeyer反应，得到的3,5-二氯-4-氰基甲苯。

12、作为优选方案，在s01中，将所述对硝基甲苯和a酸置于反应容器中，搅拌升温到反应温度，加入氯代试剂，反应至检测完毕后后，将反应物缓慢倒入装有冰水的烧杯中进行淬灭，过滤后，采用烷烃或芳香烃类有机溶剂萃取、分层，浓缩即得到所述2,3,5-三氯-4-硝基甲苯和3,5-二氯-4-硝基甲苯混合物。

13、作为优选方案，在s01中，所述对硝基甲苯和氯代试剂的摩尔比为1：(1-2)。

14、作为优选方案，在s01中，所述烷烃或芳香烃类有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、甲叔醚、乙醚、醋酸异丙酯、石油醚、正己烷中的至少一种。

15、作为优选方案，在s01中，所述氯化试剂为n-氯代丁二酰亚胺、氯气、次氯酸钠、三氯异氰尿酸、二氯异氰尿酸钠中的至少一种。

16、作为优选方案，在s01中，所述a酸为浓硫酸、乙酸、硝酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、草酸、磷酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸中的至少一种。

17、作为优选方案，在s01中，反应温度为50℃-70℃。

18、作为优选方案，在s01中，反应时间为6h-30h。

19、作为优选方案，在s02中，将所述2,3,5-三氯-4-硝基甲苯和3,5-二氯-4-硝基甲苯混合物加入到溶剂a中溶解，加入还原剂a和b酸，回流状态下搅拌至反应检测完毕后，冷却、抽滤，滤饼以烷烃或芳香烃类有机溶剂淋洗后合并有机层，有机层水洗涤后，浓缩得所述3,5-二氯-4-硝基甲苯。

20、作为优选方案，在s02中，所述溶剂a为氯苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、三氟甲苯、三甲苯中的至少一种。

21、作为优选方案，在s02中，所述还原剂a为铜粉、氧化亚铜、氯化亚铜中的至少一种。

22、作为优选方案，在s02中，所述b酸为醋酸、丙酸、丁酸中的至少一种，或其与碱形成的缓冲溶液。

23、作为优选方案，在s02中，所述回流搅拌时间为15h-30h。

24、作为优选方案，在s02中，所述烷烃或芳香烃类有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、甲叔醚、乙醚、醋酸异丙酯、石油醚、正己烷中的至少一种。

25、作为优选方案，在s03中，将所述3,5-二氯-4-硝基甲苯溶于溶剂b中，加入还原剂b，通入氢气，反应体系室温下搅拌至反应检测完毕，冷却，抽滤，滤饼以烷烃或芳香烃类有机溶剂淋洗后合并，浓缩得3,5-二氯-4-甲基苯胺。

26、作为优选方案，在s03中，所述溶剂b为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇、正丁醇、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。

27、作为优选方案，在s03中，所述还原剂b为pd/c、雷尼镍、铁粉、锌粉中的至少一种。

28、作为优选方案，在s03中，所述烷烃或芳香烃类有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、甲叔醚、乙醚、醋酸异丙酯、石油醚、正己烷中的至少一种。

29、作为优选方案，在s04中，将所述3,5-二氯-4-甲基苯胺加入到稀盐酸中，在-5-5℃低温下滴加亚硝酸钠水溶液，室温反应1-6h后，调节ph至中性，加入氰化亚铜和氰化钾，反应体系加热至60-80℃，搅拌1-6h，冷却，抽滤，滤饼以烷烃或芳香烃类有机溶剂淋洗后合并，水洗，浓缩得3,5-二氯-4-甲基苯腈。

30、作为优选方案，在s04中，所述烷烃或芳香烃类有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、甲叔醚、乙醚、醋酸异丙酯、石油醚、正己烷中的至少一种。

31、作为优选方案，在s04中，所述稀盐酸的浓度为10％-20％。

32、作为优选方案，在s1中，将酸催化剂与溶剂c混合，在-5～-15℃温度下加入3,5-二氯-4-甲基苯腈与3-甲基-1-戊炔-3-醇，反应液在15-35℃下保温搅拌3-10h，降温到0-10℃后调节ph值至中性，然后蒸出溶剂，重结晶，得中间体a。

33、作为优选方案，在s1中，所述路易斯酸为氯化锌、三氯化铁、三氯化铝、溴化锌、三溴化铝、三溴化铁、磷酸、硫酸中的至少一种。

34、作为优选方案，在s1中，所述质子酸为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中的至少一种。

35、作为优选方案，在s1中，所述溶剂c为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。

36、作为优选方案，在s1中，在温度≤70℃下常压或者减压蒸出溶剂。

37、作为优选方案，在s1中，采用甲苯或二甲苯重结晶。

38、作为优选方案，在s2中，将所述中间体a与溶剂d、水和水合催化剂混合，于0-100℃保温反应至中控检测反应完成后，降温到室温静置分层，再水洗分层，得到中间体b。

39、作为优选方案，在s2中，所述水合催化剂为硫酸汞、醋酸汞、三氟甲磺酸汞、氧化汞、氯化汞中的至少一种。

40、作为优选方案，在s2中，所述溶剂d为丙酮、丁酮、二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。

41、作为优选方案，在s2中，保温反应时间为3h-10h。

42、作为优选方案，在s3中，将所述中间体b溶于溶剂e中，降温到0-5℃，分批缓慢加入氯化试剂，加料完毕后保温反应，检测反应完成后过滤，烘干得到苯酰菌胺。

43、作为优选方案，在s3中，所述氯化试剂为n-氯代丁二酰亚胺、氯气、次氯酸钠、三氯异氰尿酸、二氯异氰尿酸钠中的至少一种。

44、作为优选方案，在s3中，所述溶剂e为乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。

45、作为优选方案，在s3中，保温反应时间为1h-3h。

46、相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：

47、针对目前苯酰菌胺的合成工艺存在原料成本高，产品纯度低、收率低等问题，本技术以3,5-二氯-4-氰基甲苯和3-甲基-1-戊炔-3-醇为原料，通过ritter反应合成中间体a，随后中间体a经过水合反应和氯化反应合成了苯酰菌胺，其中3,5-二氯-4-氰基甲苯可以采用对硝基甲苯经过氯化反应、选择性脱氯和sandmeyer反应合成，开发出了一种原料易得、操作简单、产品纯度高和成本低廉的苯酰菌胺新合成方法，满足我国农药产业实现工业化量产的需求。