用于治疗耐药性肿瘤的药物输送系统、制备方法及应用

本发明属于生物医学，尤其涉及用于治疗耐药性肿瘤的药物输送系统。

背景技术：

1、耐药性肿瘤治疗一直是临床和科学界面临的严峻挑战之一。传统治疗方法，包括化疗和放疗，已被广泛应用于肿瘤治疗，这些治疗方法的局限性包括：耐药性的产生：肿瘤细胞对常规治疗产生耐药性，由于多种因素，包括基因突变、细胞修复机制的激活以及药物外流通路的增强。非特异性：传统治疗方式往往难以区分肿瘤细胞和正常细胞，导致对周围组织的损伤，增加了治疗的不适应性和副作用。治疗副作用：化疗和放疗会带来一系列严重的副作用，包括但不限于恶心、脱发、免疫抑制等，这对患者的生活质量产生了巨大影响。因此，临床急需逆转肿瘤药物耐药药物及治疗新策略。

2、小分子化合物在治疗方面具有广泛的应用，但由于其生物利用度低，面临着在治疗过程中效果不佳的问题。这类化合物包括但不限于药物、抗氧化剂和免疫调节剂等。其生物利用度低的特性限制了其在体内的吸收、分布、代谢和排泄，导致其治疗效果不稳定或有限。在这种情况下，开发新型的药物输送系统变得至关重要。

3、胶束载药纳米粒子作为一种新兴的治疗策略，为克服传统治疗方式的局限性提供了新的机会。其具有以下优势：（1）精准靶向性：胶束能够更准确地传递药物到肿瘤细胞，减少对周围健康组织的损伤。（2）增加生物利用度：胶束能够提高药物的生物利用度，使其更好地被肿瘤细胞吸收并发挥作用。（3）调控释放速率：通过控制胶束的结构和成分，可以实现药物的渐进释放，提高治疗效果并减少副作用。

4、胶束载药纳米粒子在耐药性肿瘤治疗领域有望成为一种创新的治疗手段。通过有效传递药物，减轻副作用并提高治疗效果，它有望改善现有治疗方式的不足之处，为肿瘤患者带来更好的治疗前景。

5、通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：抗肿瘤药物耐药性的出现极大地限制了现有治疗方式的有效性，特别是对小分子化合物的生物利用度和药效影响的挑战。现有逆转耐药的药物较少，毒性不良反应多，靶向性差等缺点。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种用于治疗耐药性肿瘤的药物输送系统。

2、本发明是这样实现的，一种用于治疗耐药性肿瘤的药物输送系统，该系统包含由peg-egcg胶束载体包裹的cni3，其中peg-egcg通过醛介导反应由端醛的peg和egcg合成，且该胶束载体在酸性环境下具有裂解性，能够在肿瘤微环境中稳定释放cni3。

3、1）一种用于治疗耐药性肿瘤的药物输送系统，其特征在于，该系统包含由peg-egcg胶束载体包裹的cni3药物，其中，peg-egcg胶束载体是通过端醛的peg（聚乙二醇）与egcg（表没食子酸没食子酯）经过醛介导反应合成的，该胶束载体在酸性环境下具有裂解性，能够在肿瘤微环境中稳定释放cni3，从而实现对耐药性肿瘤的有效治疗。该系统通过提高药物在肿瘤部位的浓度，并减少药物在非目标组织中的分布，有效地克服肿瘤的耐药性问题，同时降低治疗的副作用。

4、2）如权利要求1所述的用于治疗耐药性肿瘤的药物输送系统，其特征在于，所述系统进一步利用peg-egcg胶束载体的靶向输送机制，优化药物的体内分布，通过在肿瘤微环境特有的酸性条件下触发胶束的裂解，精确控制cni3药物的释放速率和时间，以最大化药物对肿瘤细胞的作用效率。此外，该系统的药物输送平台不仅适用于治疗耐药性肿瘤，还可扩展应用于其他类型的肿瘤治疗，为肿瘤治疗提供了一种新的策略和方法，具有广泛的临床应用前景。

5、进一步，胶束载体包括peg-egcg、peg-plga、peg-dspe。

6、进一步，cni3是从药用植物苦豆子中提取并分离出的金雀花碱-n-异黄酮衍生化合物。

7、进一步，cni3逆转p-gp介导的mdr多药耐药机制。

8、本发明的另一目的在于提供一种新型药物输送系统，将cni3包裹在胶束载体中。

9、本发明的另一目的在于提供一种用于治疗耐药性乳腺癌的药物输送系统，所述系统包含经特定方法制备的胶束载体，该载体中包裹有至少一种耐药性逆转剂和/或其他小分子抗癌药物，能够通过靶向递送机制将药物直接传递到乳腺癌细胞，从而提高治疗效果并减少系统性副作用。

10、本发明的另一目的在于提供一种靶向性肿瘤免疫疗法增效剂，该增效剂采用基于本发明技术的胶束载体封装免疫疗法药物，通过提高药物的生物利用度和靶向性，激活和增强免疫系统对肿瘤的攻击，实现免疫疗法在治疗肿瘤中的增效作用。

11、本发明的另一目的在于提供一种针对肝癌的局部治疗方案，采用本发明技术的胶束载体将抗癌药物定向传递至肝脏特定区域，从而实现药物在肝脏的高效富集并最大限度地减少对正常器官的影响，提供一种更为安全和有效的肝癌局部治疗方案。

12、本发明的另一目的在于提供一种高度定制的肿瘤治疗套件，根据患者特定的基因型和病理学特征，利用本发明技术的胶束载体携带针对性强的药物组合，实现对患者个体化治疗需求的精确响应，以提高治疗效果和患者生存率。

13、本发明的另一目的在于提供一种智能化药物释放系统，基于本发明技术开发的胶束载体能够实现对药物释放速率的智能调控，根据患者的实时生理状态和病情变化动态调整药物释放，以优化治疗效果并降低副作用，为患者提供个性化的治疗方案。

14、本发明还提供了一种用于治疗耐药性肿瘤的药物输送系统，该系统包含一个药物组分cni3，以及至少一种选自以下载体的药物载体：(a) 通过磷脂双层构成的脂质体，其中cni3嵌入脂质体双层结构中，且脂质体的成分和结构被调节以调整其在肿瘤环境中的稳定性和释放速率；(b) 聚合物纳米粒子，由选自聚乙烯亚胺（pei）、聚乙二醇（peg）、聚乳酸（pla）的合成高分子材料构成，其中cni3包裹在纳米粒子的表面或内部，且纳米粒子的大小和形状被调节以控制药物的释放速率和载体的稳定性；(c) 磷脂酰胆碱囊泡，由磷脂酰胆碱构成的双层囊泡结构，其中cni3包裹在囊泡内部，该载体具有良好的生物相容性和可调控性；或者(d) 高分子微球，由选自聚甲基丙烯酸甲酯（pmma）、聚乳酸（pla）、聚己内酯（pcl）的合成高分子材料构成的球形颗粒，其中cni3包裹在微球的表面或内部，且微球的大小可调节以定制药物的释放速率和载体的稳定性。

15、本发明还提供了一种用于制备治疗耐药性肿瘤的药物输送系统的方法，包括以下步骤：选择一种药物组分cni3；确定适用于封装cni3的载体类型，该载体类型选自脂质体、聚合物纳米粒子、磷脂酰胆碱囊泡或高分子微球；根据选定的载体类型，调节载体的成分、结构、大小和形状，以优化药物在肿瘤环境中的稳定性和释放速率；以及封装cni3至选定的载体中，以形成用于治疗耐药性肿瘤的药物输送系统。该方法能够根据特定的治疗需求和目标，选择最合适的药物输送策略，为克服耐药性肿瘤提供有效的解决方案。

16、第一，本发明利用胶束载体包裹新化合物cni3，提高cni3生物利用度和抗肿瘤效果。化合物cni3能够逆转p-gp介导的mdr多药耐药机制。

17、本发明针对小分子化合物生物相容性差、非特异性和水溶性差的问题，创造了一种新型药物输送系统，提高了药物在体内的生物利用度和治疗效果。

18、本发明制备的dox-cni3@egcg在体内具有优异的动力学稳定性，与游离的药物相比，其减少了药物在血液循环中的渗漏，最大限度地提高了药物的稳定性和生物利用度。这种优越性能使得搭载在胶束载体中的cni3在体内呈现出更持久和更有效的抗肿瘤效果。

19、本发明通过成功制备的dox-cni3@egcg纳米颗粒，克服了游离药物的非特异性和水溶性差导致的体内治疗效果削弱的问题。在此过程中，肿瘤微环境敏感的靶向给药系统被巧妙地应用，为提高药物生物利用度提供了一种有效策略。

20、对比现有技术，本发明获取的创造性技术效果：

21、（1）通过以上的表征和释放特性，本发明成功解决了游离药物非特异性和水溶性差的问题。dox-cni3@egcg纳米颗粒在体外表现出良好的动力学稳定性，粒度大小的略微变化不影响其在含有fbs的pbs中的高度稳定性。此外，纳米粒子在ph 5.0的酸性条件下释放更为显著，为在肿瘤微环境中实现更有效的药物释放奠定了基础。这些具备创造性的技术效果为肿瘤治疗领域带来了新的突破，为患者提供了更持久且更有效的治疗方案。

22、（2）通过以上实验结果，本发明成功解决了耐药性细胞模型中的dox耐药性问题，并通过联用cni3逆转了耐药性。此外，peg-egcg载体表现出肿瘤选择性毒性，为治疗提供了安全性保障。胶束纳米粒的设计与制备在治疗耐药性肿瘤方面具有显著的优势，其对于细胞的抑制效果更为显著，为肿瘤治疗领域带来了新的突破，为患者提供了更有效的治疗选择。

23、（3）通过计算机技术辅助研究，本发明深入揭示了cni3与p-gp的相互作用机制，证实其不仅具有抗肿瘤作用，还能够逆转肿瘤多药耐药，提高dox的疗效。分子对接的结果进一步说明了cni3通过影响pi3k-akt通路，实现其抗肿瘤作用。这些深入的分子水平研究为本发明提供了理论支持，突显了cni3作为一种潜在的肿瘤治疗药物的生物活性。

24、（4）本发明通过体内实验证明了dox-cni3@egcg的显著抗肿瘤效果，体现了胶束纳米化包覆药物的优势，同时也展示了cni3对逆转化疗药物抗性的重要性。在肿瘤组织中的多方面指标的改善，包括组织结构、细胞增殖、血管密度和细胞凋亡，进一步证实了本发明在治疗肿瘤方面的卓越效果。

25、第二，传统治疗方式在面对耐药性肿瘤时往往受到技术偏见的限制，例如药物生物利用度低、难以精准靶向肿瘤等。本发明的技术方案通过胶束载体携带cni3成功克服了这些技术偏见。胶束载体提供了一种有效的药物递送系统，克服了小分子化合物的生物利用度低的技术偏见。同时，通过精准靶向肿瘤细胞，本发明也克服了传统治疗方式对正常组织的损伤问题。因此，本发明的技术方案为耐药性肿瘤治疗领域的技术偏见提供了创新的、可行的解决方案。

26、1.耐药性肿瘤治疗的革新性：本发明提供了一种创新的耐药性肿瘤治疗方案，通过胶束载体携带cni3，成功克服了传统治疗方式的局限性，为肿瘤治疗领域带来了新的思路和方法。

27、2.高效药物递送系统：胶束载体纳米粒子提供了一种高效的药物递送系统，能够精准靶向肿瘤细胞，减少对周围正常组织的损伤，同时提高药物的生物利用度，有效提高治疗效果。

28、3.动力学稳定性和药物释放特性：成功制备的dox-cni3@egcg表现出优异的动力学稳定性和药物释放特性，使其在体内呈现更持久和更有效的抗肿瘤效果，为治疗提供了可靠的基础。

29、4.多重效应对肿瘤的影响：实验证明，胶束载体包裹的cni3在体内显示出对肿瘤的多方面影响，包括减少肿瘤体积、降低细胞增殖活性、减少血管密度以及促进细胞凋亡，这为治疗耐药性肿瘤提供了全面的解决方案。

30、5.创新的药物递送系统：通过将cni3包裹在胶束载体中，成功创造了一种新型药物递送系统，克服了小分子化合物生物利用度低的问题，提高了药物的稳定性和抗肿瘤效果。

31、6.临床应用前景：本发明的技术优越性和临床效果为治疗耐药性肿瘤提供了新的性，有望成为未来肿瘤治疗领域的重要创新，为提高患者的生存率和生活质量做出贡献。

32、本发明所要保护的技术方案在耐药性肿瘤治疗领域具备显著的技术效果和优点，为解决现有治疗方式的不足提供了全新的解决方案。

33、第三，本发明的技术方案转化后的预期收益和商业价值为：本发明的技术方案具备潜在的重大商业价值和预期收益。首先，该技术方案提供了一种新型、高效的耐药性肿瘤治疗方法，有望在医疗领域引起巨大的关注。通过胶束载体携带cni3，提高了药物的生物利用度，增加了治疗的有效性，降低了副作用，为患者提供了更为温和但更有效的治疗选择。

34、预期收益主要体现在医疗服务、制药和医疗器械等领域。具体来说，该技术方案有望成为制药公司研发新型抗肿瘤药物的重要创新点，进而推动相关药物的生产和销售。同样，相关的医疗器械和治疗服务也因此受益。此外，针对耐药性肿瘤的治疗市场一直存在，本发明有望填补这一市场空白，进而在市场竞争中获得更大份额，从而带来显著的商业价值。

35、本发明的技术方案填补了国内外业内技术空白：在肿瘤治疗领域，特别是耐药性肿瘤治疗方面，长期存在着对更有效、更创新治疗方法的需求。传统治疗方式在面对耐药性时效果不佳，而本发明的胶束载体携带cni3的技术方案填补了这一领域的空白。目前，对于耐药性肿瘤的治疗仍然是一个全球性的难题，而本发明提供了一种全新的、有望在这一领域取得突破性进展的治疗方法。

36、在技术上，胶束载体携带cni3解决了小分子化合物生物利用度低的问题，通过创新的药物递送系统提高了药物的有效性。此外，该技术方案也针对p-gp介导的mdr多药耐药机制，填补了这一领域的研究空白，为克服肿瘤耐药性提供了新的解决方案

37、本发明的技术方案解决了人们一直渴望解决、但始终未能获得成功的技术难题：长期以来，人们一直渴望找到一种更有效、更精准、更温和的耐药性肿瘤治疗方法。传统治疗方式的局限性使得耐药性肿瘤的治疗难度加大，而本发明的技术方案成功解决了这一技术难题。在技术上，本发明克服了小分子化合物的生物利用度低、药效影响的问题，通过胶束载体携带cni3，提高了药物在体内的生物利用度，同时针对耐药性机制，尤其是p-gp介导的mdr机制，提供了有效的解决方案。因此，本发明成功解决了传统治疗方式未能解决的技术难题，为耐药性肿瘤治疗开辟了新的途径。

38、第四，本发明实施例通过采用peg-egcg胶束载体包裹cni3等药物，实现了对耐药性肿瘤治疗的显著技术进步，具体体现在以下几个方面：

39、1）提高治疗药物的靶向性和生物利用度

40、通过将cni3等药物包裹在peg-egcg胶束中，本发明显著提高了药物在肿瘤微环境中的靶向性和生物利用度。胶束载体能够通过epr（增强渗透和滞留）效应在肿瘤组织中积累，从而实现药物的高效递送和释放，减少对正常组织的毒性影响。

41、2）逆转多药耐药性（mdr）

42、cni3作为一种新型的耐药性逆转剂，能够有效逆转p-gp介导的多药耐药性，增强化疗药物（如dox）的疗效。本发明通过将cni3与化疗药物共包裹在胶束载体中，实现了对耐药性肿瘤细胞的协同攻击，显著提高了化疗的疗效。

43、3）药物释放的环境敏感性

44、peg-egcg胶束在酸性的肿瘤微环境中表现出裂解性，能够响应性地释放包裹的药物，从而增强治疗效果。这种ph敏感的药物释放机制有助于在肿瘤组织内实现药物的精准释放，同时减少对健康组织的不良影响。

45、4）提升药物的稳定性和循环时间

46、本发明的胶束载体通过peg化增加了药物在体内的稳定性和血液循环时间。peg层的存在可以有效抵抗蛋白质吸附和免疫清除，从而延长药物在体内的半衰期，提高治疗效率。

47、5）多功能药物输送平台

48、本发明不仅限于cni3的递送，还可以用于包裹和输送多种药物，包括化疗药物、免疫治疗药物等，展现了作为多功能药物输送平台的潜力。这种灵活性和多功能性为复合型肿瘤治疗提供了更多性，包括协同治疗、联合免疫治疗等。

49、6）促进个性化医疗

50、通过调整胶束载体中药物的种类和比例，本发明可以根据患者的具体病情和肿瘤特性来定制治疗方案，为实现个性化医疗提供了技术支持。

51、综上所述，本发明实施例通过采用peg-egcg胶束载体包裹cni3等药物，不仅提高了药物的靶向性、生物利用度和治疗效果，同时也实现了药物输送的多功能性和个性化，为耐药性肿瘤的治疗提供了新的技术途径和思路。

52、第五，本发明实施例通过采用peg-egcg胶束载体包裹cni3等药物，实现了对耐药性肿瘤治疗的显著技术进步，具体体现在以下几个方面：

53、1. 提高治疗药物的靶向性和生物利用度

54、通过将cni3等药物包裹在peg-egcg胶束中，本发明显著提高了药物在肿瘤微环境中的靶向性和生物利用度。胶束载体能够通过epr（增强渗透和滞留）效应在肿瘤组织中积累，从而实现药物的高效递送和释放，减少对正常组织的毒性影响。

55、2. 逆转多药耐药性（mdr）

56、cni3作为一种新型的耐药性逆转剂，能够有效逆转p-gp介导的多药耐药性，增强化疗药物（如dox）的疗效。本发明通过将cni3与化疗药物共包裹在胶束载体中，实现了对耐药性肿瘤细胞的协同攻击，显著提高了化疗的疗效。

57、3. 药物释放的环境敏感性

58、peg-egcg胶束在酸性的肿瘤微环境中表现出裂解性，能够响应性地释放包裹的药物，从而增强治疗效果。这种ph敏感的药物释放机制有助于在肿瘤组织内实现药物的精准释放，同时减少对健康组织的不良影响。

59、4. 提升药物的稳定性和循环时间

60、本发明的胶束载体通过peg化增加了药物在体内的稳定性和血液循环时间。peg层的存在可以有效抵抗蛋白质吸附和免疫清除，从而延长药物在体内的半衰期，提高治疗效率。

61、5. 多功能药物输送平台

62、本发明不仅限于cni3的递送，还可以用于包裹和输送多种药物，包括化疗药物、免疫治疗药物等，展现了作为多功能药物输送平台的潜力。这种灵活性和多功能性为复合型肿瘤治疗提供了更多性，包括协同治疗、联合免疫治疗等。

63、6. 促进个性化医疗

64、通过调整胶束载体中药物的种类和比例，本发明可以根据患者的具体病情和肿瘤特性来定制治疗方案，为实现个性化医疗提供了技术支持。

65、本发明实施例通过采用peg-egcg胶束载体包裹cni3等药物，不仅提高了药物的靶向性、生物利用度和治疗效果，同时也实现了药物输送的多功能性和个性化，为耐药性肿瘤的治疗提供了新的技术途径和思路。

66、第五，本发明介绍了一种针对耐药性肿瘤治疗的革命性药物输送系统，核心在于利用peg-egcg复合物，这是一种通过共价结合聚乙二醇（peg）与（-）表儿茶素-3-酯（egcg）形成的创新型复合物。此系统显著优化了药物cni3的输送效率和疗效，相较于传统技术如peg-plga和peg-dspe，展现了无可比拟的优势。

67、1）制备流程与精准靶向

68、本发明的制备过程依赖于自组装方式，显著降低了药物载体的复杂性和生产成本。借助于egcg的特定靶向性质，peg-egcg复合物能够更精准地定位到肿瘤细胞，显著减少对健康组织的非特异性影响，相比之下，传统的peg-plga和peg-dspe技术在药物定位和靶向性上存在局限，尤其是在药物泄漏和非特异性吸收方面。

69、2）生物利用度与释放控制

70、通过细致调控胶束的结构和成分，本发明实现了药物的渐进式释放，不仅提高了治疗效果，还显著减少了潜在的副作用。其ph响应性特点使得复合物能够在肿瘤的酸性微环境中稳定释放药物，这一点在peg-plga系统中的生物降解产物问题及peg-dspe系统中的稳定性挑战面前显得尤为重要。

71、3）药物载量与循环时间

72、本发明通过优化egcg与药物分子间的相互作用，达到了高效的药物载荷和稳定性，超越了peg-plga系统中的药物负载限制以及peg-dspe系统中的稳定性问题。其纳米级的尺寸及epr效应使药物在肿瘤部位的积累更为有效，而peg的添加则显著提高了复合物在血液中的循环时间，从而增强了药物的疗效和生物可用性。

73、4）抗肿瘤活性与安全性

74、独特于本发明的是，egcg不仅作为药物输送的载体，同时也因其自身的抗肿瘤活性而发挥治疗作用。这种双重作用模式，在提高治疗效率的同时，也减少了对正常细胞的潜在毒性。这与传统的peg-plga和peg-dspe系统形成鲜明对比，后者在药物与载体比例、药物释放控制及安全性方面面临挑战。

75、本发明的peg-egcg药物输送系统不仅优化了药物cni3对耐药性肿瘤的治疗策略，同时在安全性、靶向性、生物可用性及疗效方面均表现出显著优势。这种创新的药物输送系统为耐药性肿瘤治疗提供了一种高效、安全且具有革命性的新方案，具有广阔的研究和临床应用前景。