一种特索芬辛衍生物及其应用的制作方法

本发明涉及一种特索芬辛衍生物及其应用，属于化学。

背景技术：

1、下丘脑肥胖是一种因脑内下丘脑结构或功能损伤引起的疾病，其临床特征为食欲旺盛、基础代谢减少、同时伴发瘦素和胰岛素抵抗，从而导致体重迅速增加。下丘脑肥胖是一种罕见病，全球每年的发病率在百万分之1.5附近。

2、特索芬辛(tesofensine)是一种托品烷衍生物，起初开发用于帕金森病和阿兹海默症的治疗，后研究发现，其具有明确的减肥效果。但是，进一步研究发现，tesofensine在药效剂量下存在一定的副作用，主要表现为口干、心率和血压升高(参见文献：astrupa,etal.obesity 2012,16:1363-1369)。将tesofensine与β1受体拮抗剂美洛托尔(metoprolol)合用，能够降低或消除上述副作用(参见文献：bentzen bh,et al.obesity 2013,21:985-992)。2021年，以特索芬辛(tesofensine)为主要有效成份的药品tesomet已获得美国fda的批准为孤儿药资格，用于治疗下丘脑性肥胖(同时还可用于prader-willi综合征的治疗)。

3、tesomet是将tesofensine和metoprolol以1:100的质量比复配而得的复方制剂(0.5mg tesofensine/50mg metoprolol)。初步的临床研究表明，tesomet能够显著控制下丘脑肥胖病人的体重，降低病人腰围，同时对心率和血压无明显影响(参见文献：huynh k,et al.european journal ofendocrinology 2022,186:687-700)。虽然tesomet中metoprolol能够有效抑制tesofensine的副作用，但是，这种“以毒攻毒”式的方案并非临床用药首选。并且，由于tesomet的服用周期长达24周，其长期毒副作用尚未得到证实，还有待于进一步的基础与临床研究。因此，亟需以tesofensine为先导化合物，合成更多的结构类似的衍生物，为进一步的构效关系研究和药物筛选提供有潜力的化合物分子库，进而为筛选出更好的药物(药效相近或更优、毒副作用更小)打下基础。

4、另外，虽然tesofensine的减肥效果获得了临床验证，但是，其具体的作用机制尚不明确。受体结合试验和动物实验发现，其作用机制可能与tesofensine抑制脑内单胺类神经递质的重摄取有关，即，tesofensine能够在一定程度上同时抑制多巴胺转运体(dat)、血清素转运体(sert)、去甲肾上腺素转运体(net)的功能(参见文献：van de giessen e,etal.eur.neuropsychopharmacol.2012,22:290-299；appel l,et al.eur.neuropsychopharmacol.2014,24:251-261)。然而，这一机制并未在临床上或活体动物体内获得确认。因此，亟需进一步研究tesofensine的作用机制以推动tesofensine及其衍生物在治疗肥胖这一领域的应用。

5、正电子发射计算机断层(pet)显像技术能够在活体内对药物的分布、代谢、作用靶点等进行成像研究，从而有助于阐明药物的作用机制，同时对疾病的诊断、治疗、疗效监测等也具有指导意义。而实现pet技术应用于药物作用机制和相关疾病的显像研究，必要条件是合适的正电子探针，即，正电子核素(如氟[18f])标记的放射性药物。以tesofensine为基础提供合适的正电子核素标记的放射性药物，是对tesofensine的作用机制进行进一步研究的关键。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明提供了一种特索芬辛衍生物，所述特索芬辛衍生物具有如下所示结构：

2、

3、其中：

4、r1为3-氟-丙基、3-氟[18f]-丙基、2-氟-丙基、2-氟[18f]-丙基、1-氟-丙基、1-氟[18f]-丙基、氟异丙基、氟[18f]异丙基、2-氟-乙基、2-氟[18f]乙基、1-氟-乙基、1-氟[18f]乙基氟、氟甲基或氟[18f]甲基；

5、r2为甲基、乙基、丙基或异丙基。

6、在本发明的一种实施方式中，所述特索芬辛衍生物具有如下所示结构：

7、

8、在本发明的一种实施方式中，所述特索芬辛衍生物具有如下所示结构：

9、

10、在本发明的一种实施方式中，所述特索芬辛衍生物具有如下所示结构：

11、

12、在本发明的一种实施方式中，所述特索芬辛衍生物具有如下所示结构：

13、

14、本发明还提供了一种制备上述特索芬辛衍生物的方法，所述方法为：将去甲基特索芬辛(nor-tesofesine)溶于甲苯中，得到溶解液；在溶解液中加入fch2ch2br，得到混合液；在混合液中加入三乙胺后进行加热反应，得到反应产物；将反应产物除去溶剂，得到残余物；在残余物中加入二氯甲烷后，使用naoh水溶液洗涤有机相；将有机相除去溶剂，得到粗产品；将粗产品进行纯化，得到上述特索芬辛衍生物；

15、所述去甲基特索芬辛具有如下所示结构：

16、

17、在本发明的一种实施方式中，所述去甲基特索芬辛的制备方法为：将tesofensine溶于1-氯乙基氯甲酸酯中后进行加热反应，得到加热产物；将加热产物蒸干，得到干燥产物；在干燥产物中加入超干甲醇后进行加热反应，得到反应产物；将反应产物除去溶剂，得到残余物；在残余物中加入二氯甲烷后，使用naoh水溶液洗涤有机相；将有机相除去溶剂，得到粗产品；将粗产品进行纯化，得到去甲基特索芬辛；

18、所述tesofensine具有如下所示结构：

19、

20、本发明还提供了一种制备上述特索芬辛衍生物的方法，所述方法为：先用含k222和k2co3的ch3cn/h2o溶液溶解18f于反应管中，然后对反应管中液体进行除水，除水结束后，将含有tsoch2ch2ots的乙腈溶液加到反应管中进行加热反应，得到含化合物18fch2ch2ots的溶液；将去甲基特索芬辛溶于n,n-二甲基甲酰胺中，得到溶解液；将含化合物18fch2ch2ots的溶液除去溶剂，得到残余物；向残余物中加入溶解液进行加热反应，得到反应产物；将反应产物进行纯化，得到上述特索芬辛衍生物；

21、所述tsoch2ch2ots具有如下所示结构：

22、

23、本发明还提供了一种制备上述特索芬辛衍生物的方法，所述方法为：将去甲基特索芬辛溶于甲苯中，得到溶解液；在溶解液中加入fch2ch2ch2br，得到混合液；在混合液中加入三乙胺后进行加热反应，得到反应产物；将反应产物除去溶剂，得到残余物；在残余物中加入二氯甲烷后，使用naoh水溶液洗涤有机相；将有机相除去溶剂，得到粗产品；将粗产品进行纯化，得到上述特索芬辛衍生物。

24、本发明还提供了一种制备上述特索芬辛衍生物的方法，所述方法为：先用含k222和k2co3的ch3cn/h2o溶液溶解18f于反应管中，然后对反应管中液体进行除水，除水结束后，将含有tsoch2ch2ch2ots的乙腈溶液加到反应管中进行加热反应，得到含化合物18fch2ch2ch2ots的溶液；将去甲基特索芬辛溶于n,n-二甲基甲酰胺中，得到溶解液；将含化合物18fch2ch2ch2ots的溶液除去溶剂，得到残余物；向残余物中加入溶解液进行加热反应，得到反应产物；将反应产物进行纯化，得到上述特索芬辛衍生物；

25、所述tsoch2ch2ch2ots具有如下所示结构：

26、

27、本发明还提供了上述特索芬辛衍生物在制备显像剂或用于治疗肥胖的药物中的应用。

28、在本发明的一种实施方式中，所述显像剂为pet显像剂。

29、在本发明的一种实施方式中，所述肥胖包括下丘脑肥胖。

30、本发明还提供了一种显像剂，所述显像剂含有上述特索芬辛衍生物。

31、在本发明的一种实施方式中，所述显像剂为pet显像剂。

32、本发明还提供了一种用于治疗肥胖的药物，所述药物含有上述特索芬辛衍生物。

33、在本发明的一种实施方式中，所述肥胖包括下丘脑肥胖。

34、本发明技术方案，具有如下优点：

35、本发明提供了一种特索芬辛衍生物，此特索芬辛衍生物是通过对特索芬辛进行n-位氟烷基取代得到的。此特索芬辛衍生物为治疗肥胖(尤其是下丘脑肥胖)的新药筛选提供了更多选择，并且，氟[18f]标记的特索芬辛衍生物具有体外稳定性好、脂溶性适中、能够透过血脑屏障而进脑以及在脑内主要以原药形式存在等特点，可以作为正电子发射计算机断层脑显像的探针药物，用于tesofensine作用机制的进一步研究，极具应用前景。