二苯胺桥连吡啶化合物、钌配合物及其制备方法和在甲基化反应中的应用

本发明涉及一种二苯胺桥连吡啶化合物，还涉及该二苯胺桥连吡啶化合物与钌配合形成的一类三齿二苯胺桥连吡啶类钌配合物，还涉及它们的制备方法，还涉及该钌配合物作为催化剂高效且选择性催化芳香胺类化合物与甲醇的甲基化反应生成芳香胺类n-甲基化衍生物的应用，以及催化芳香乙醇类化合物与甲醇的甲基化反应生成芳香乙醇类β-c-甲基化衍生物的应用，属于过渡金属配合物和催化剂。

背景技术：

1、n-甲基化芳香胺是生产药物、农药和生物分子的结构重要的构建模块，广泛存在于生物活性分子及天然产物中，作为重要分子构建模块之一，芳香胺类n-甲基化衍生物的合成备受重视，开发简便且环境友好的合成方法是制药和有机合成领域的一个重要的研究方向。脂肪醇β-c-甲基化反应在高级醇或者支链醇的合成中起着重要作用，特别是对于guerbet醇类生物燃料。与酮的α-甲基化相比，甲醇和伯醇或仲醇的偶联具有高度挑战性，因为它涉及多个反应步骤，包括醇脱氢、羟醛缩合和氢化步骤。

2、甲醇作为一种基础化工原料，在能源、精细化工、医药及农药等领域有着广泛的用途。甲醇可以作为c1合成子，合成n-甲基胺、n,n-二甲基胺、二甲醚等一系列含氮或含氧的有机化学品。传统的合成方法中大多以有毒的卤代甲烷、硫酸二甲酯、重氮甲烷、二甲基亚砜等剧毒品作为甲基化试剂，但这些试剂的使用会造成不同程度的环境污染与资源浪费，并且选择性较差，会生成n,n-二甲基胺等副产物，限制了其在工业化生产中的应用。甲醇具有原料易得、毒性较低等优势，近年来，作为甲基化试剂与胺、醇/酮以及烃类化合物通过借氢反应制备具高附加值甲基化产品的研究受到了广泛的关注，是有机化学研究界的热点研究课题方向之一。但对于借氢反应，甲醇由于其较高的脱氢能垒(δh＝84kj/mol)使该过程更具挑战性。因此，过渡金属配合物催化以甲醇为甲基化试剂的c-甲基化和n-甲基化反应中通常需要高温和长反应时间，相关报道不多且在实际应用方面存在一定的局限。

3、2017年，beller研究组报道了一种基于吡啶的pnp-mn配合物，用于甲醇和各种功能官能团(包括敏感的c＝c和c＝o键)的芳香胺类化合物n-甲基化反应(chem.eur.j.2017,23(23),5410-5413)。sortais等人研究了一系列pnp-re金属配合物协同催化剂对苯胺的n-甲基化的活性。在底物范围上，可以耐受吡啶基团，而苯并噻唑基取代的胺在优化条件下不能与甲醇反应(j.catal.2018,366,300-309)。后来，赵丽娜和srimani等研究者分别合成了一个pop-ru和一个sns-ru钳形配合物来催化相同的反应，需要较高的温度以及较长的反应时间才能达到满意的产率(见文献acs omega 2023,8,36597-36603,j.org.chem.2021,86,10544-10554)。

4、尽管取得了这些进展，大多数报告的钳形配合物仍然存在一些局限性，如使用昂贵和敏感的膦配体、配体类型不足以及对取代基效应和催化性能之间关系的研究有限。

5、从上述技术可以看出，所报道的催化剂虽能高效催化芳香胺类化合物及2-苯乙醇类化合物与甲醇发生甲基化反应生成芳香胺类n-甲基化衍生物及2-苯乙醇类β-c-甲基化衍生物，但存在几种问题：(1)催化剂不稳定；(2)催化剂合成过程复杂；(3)底物适用范围窄；(4)反应时间久，反应成本高；(5)催化效果差。这些问题都限制了反应实际应用的可能性。因而，设计合成结构简单、稳定性高的催化剂，在温和条件下催化芳香胺类化合物与甲醇的甲基化反应进而高效合成n-甲基化衍生物具有良好的研究价值和工业应用前景。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明的第一个目的是提供一种二苯胺桥连吡啶化合物，该化合物结构简单，合成原料成本低，可以与钌配位形成配合物，所得钌配合物能够催化甲基化反应，具有稳定性好、官能团耐受性好、底物适用范围宽、反应条件温和、成本低等优势，具有很好的工业化应用前景。

2、所述二苯胺桥连吡啶化合物具有下式lh所示的结构式：

3、

4、式lh中，r选自氢、c1-c5的烷基、c1-c5的烷氧基、c1-c5的卤代烷基、卤素。其中，烷基可以为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等；烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等；卤代烷基可以为三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基等；卤素可以为氟、氯、溴、碘。

5、优选的，式lh中，r为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基或氯，更优选为甲氧基。

6、进一步的，当r为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氯时，所述二苯胺桥连吡啶化合物的结构式如式l1h～l5h所示：

7、

8、上述二苯胺桥连吡啶化合物可以作为配体，与金属钌配位形成配合物，所述钌配合物的结构式如下式(1)所示：

9、

10、式(1)中，r的定义与上述一致。

11、当r为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氯时，这五种钌配合物分别具有下式1a、1b、1c、1d、1e所示的结构式。其中，化学结构如式1c所示结构的钌配合物催化性能最佳。

12、

13、本发明进一步提供了上述二苯胺桥连吡啶化合物的制备方法，包括以下步骤：

14、(1)以2-氨基苯硼酸频那醇酯、式a所示的取代的2-溴吡啶、碱和钯催化剂为原料，通过suzuki-miyaura偶联反应得到式b所示的取代的2-(2-吡啶基)苯胺；

15、

16、(2)以2-溴苯硼酸、式c所示的取代的2-溴吡啶、碱和钯催化剂为原料，通过suzuki-miyaura偶联反应得到式d所示的取代的2-(2-溴苯基)吡啶；

17、

18、(3)将式b所示的取代的2-(2-吡啶基)苯胺、式d所示的取代的2-(2-溴苯基)吡啶、碱、铜催化剂和配体为原料，通过buchwald-hartwig反应得到上式lh所示的二苯胺桥连吡啶化合物。

19、进一步的，当r为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氯时，所述二苯胺桥连吡啶化合物的合成路线如下所示：

20、

21、进一步的，步骤(1)中，所述碱为碳酸钾，所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯。

22、进一步的，步骤(1)中，2-氨基苯硼酸频那醇酯、式a所示的取代的2-溴吡啶、碱和钯催化剂的摩尔比为1:0.9-1.1:1.1-1.3：0.01-0.03。

23、进一步的，步骤(1)中，反应温度为95-105℃，反应时间为3-3.5h。

24、进一步的，步骤(1)中，反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂为dme(乙二醇甲醚)和h2o的混合液，优选的，这两者的体积比为1:1。有机溶剂仅作为反应介质，其用量可以根据需要进行调整。

25、进一步的，步骤(2)中，所述碱为碳酸钾，所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯。

26、进一步的，步骤(2)中，2-溴苯硼酸、式c所示的取代的2-溴吡啶、碱和钯催化剂的摩尔比为1:0.9-1.1:2.4-2.6：0.01-0.03。

27、进一步的，步骤(2)中，反应温度为95-105℃，反应时间为6-6.5h。

28、进一步的，步骤(2)中，反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂为dme(乙二醇甲醚)和h2o的混合液，优选的，这两者的体积比为1:1。有机溶剂仅作为反应介质，其用量可以根据需要进行调整。

29、进一步的，步骤(3)中，所述碱为碳酸铯，所述铜催化剂为碘化亚铜，所述配体为1,10-邻菲罗啉。

30、进一步的，步骤(3)中，式b所示的取代的2-(2-吡啶基)苯胺、式d所示的取代的2-(2-溴苯基)吡啶、碱、铜催化剂和配体的摩尔比为1:1.1-1.3:1.4-1.6：0.1-0.3：0.3-0.5。

31、进一步的，步骤(3)中，反应温度为105-115℃，反应时间为24-25h。

32、进一步的，步骤(3)中，反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂为甲苯。有机溶剂仅作为反应介质，其用量可以根据需要进行调整。

33、本发明还提供了上述钌配合物的制备方法，该钌配合物由式lh所示的二苯胺桥连吡啶化合物和[ru(co)2cl2]n反应得到，其中二苯胺桥连吡啶化合物作为配体。

34、当r为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氯时，钌配合物的反应方程式如下：

35、

36、其中，式1a所示结构的钌配合物由式l1h所示结构的二苯胺桥连吡啶配体和[ru(co)2cl2]n反应而得；式1b所示结构的钌配合物由式l2h所示结构的二苯胺桥连吡啶配体和[ru(co)2cl2]n反应而得；式1c所示结构的钌配合物由式l3h所示结构的二苯胺桥连吡啶配体和[ru(co)2cl2]n反应而得；式1d所示结构的钌配合物由式l4h所示结构的二苯胺桥连吡啶配体和[ru(co)2cl2]n反应而得；式1e所示结构的钌配合物由式l5h所示结构的二苯胺桥连吡啶配体和[ru(co)2cl2]n反应而得。

37、进一步的，所述[ru(co)2cl2]n中，n为大于等于2的整数，例如n＝2、3、……等。式lh所示的二苯胺桥连吡啶化合物和[ru(co)2cl2]n的摩尔比为1.0-1.1：1，其中[ru(co)2cl2]n的摩尔量以聚合单体的摩尔量(227.83g/mol)计。

38、进一步的，制备钌配合物时，二苯胺桥连吡啶配体和[ru(co)2cl2]n的反应在有机溶剂下进行反应；有机溶剂的目的是为反应提供反应介质，只要是能溶解反应原料的有机溶剂即可，例如可以为四氢呋喃(thf)，甲苯等。

39、进一步的，制备钌配合物时，二苯胺桥连吡啶配体和[ru(co)2cl2]n的反应在碱存在下进行，以除去反应生成的hcl，所述碱可以为三乙胺、叔丁醇钾等。二苯胺桥连吡啶配体和碱的摩尔比为1:1.1-1.3。

40、进一步的，制备钌配合物时，反应在回流状态下进行。反应时间一般为24-36h，例如24h、25h、26h、27h、28h、29h、30h、31h、32h、33h、34h、35h、36h。

41、本发明钌配合物易于合成，制备方法简单，结构稳定，钌配合物为固体粉末状，在空气中久置而不变质，对空气和湿度稳定。经实验验证，本发明钌配合物可以作为芳香胺类化合物及芳香乙醇类化合物与甲醇的甲基化反应的催化剂，当该钌配合物催化芳香胺类化合物与甲醇的甲基化反应生成芳香胺类n-甲基化衍生物，以及催化芳香乙醇类化合物与甲醇的甲基化反应生成芳香乙醇类β-c-甲基化衍生物时，反应条件温和，产物单一，底物适用范围广，具有很好的官能团兼容性，且所得产物收率较高，催化效果优异。因此，本发明还提供了该类钌配合物在催化甲基化反应中的应用，具体为：所述钌配合物作为催化剂催化甲基化反应的进行；甲基化反应为芳香胺类化合物与甲醇的反应或芳香乙醇类化合物与甲醇的反应。

42、本发明还提供了一种芳香胺类n-甲基化衍生物的制备方法，即芳香胺类化合物与甲醇的甲基化反应生成芳香胺类n-甲基化衍生物的方法，该方法以芳香胺类化合物和甲醇为原料，以上述钌配合物为催化剂，在催化剂和碱的存在下经n-甲基化反应得到芳香胺类n-甲基化衍生物。

43、进一步的，所述芳香胺类化合物为式2所示的化合物、3,4-二甲氧基苯胺、3-甲氧基-4-氯苯胺、3,4-二氯苯胺、1-萘胺、3,4-亚甲二氧基苯胺、8-氨基喹啉、2-氨基吡啶、间苯二胺或邻苯二胺；

44、

45、式2中，r1为氢、甲氧基、甲基、氟、氯、溴、苄基、氰基、乙酰基、苯氧甲基、乙氧基或甲硫基。

46、以芳香胺类化合物为式2所示的化合物为例，反应式如下：

47、

48、进一步的，上述n-甲基化衍生物的制备方法中，碱作为添加剂和催化剂共同作用，催化甲醇脱氢转化为甲醛。所述碱可以为叔丁醇钾(kotbu)、甲醇钾(kome)、甲醇钠(naome)、氢氧化钾(koh)、氢氧化铯一水合物(csoh·h2o)、碳酸铯(cs2co3)或碳酸钾(k2co3)。

49、进一步的，上述n-甲基化衍生物的制备方法中，催化剂的摩尔用量为芳香胺类化合物的摩尔量的0.75-1.0％，例如0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％、1.0％，优选为1.0％。

50、进一步的，上述n-甲基化衍生物的制备方法中，碱的摩尔用量为芳香胺类化合物的摩尔量的75-100％，例如75％、80％、85％、90％、95％、100％，优选为100％。

51、进一步的，所述甲醇既可以是普通的甲醇，也可以是氘代甲醇。

52、进一步的，上述n-甲基化衍生物的制备方法中，反应在有机溶剂下进行，有机溶剂起到的作用为给化学反应提供反应环境，例如有机溶剂为甲醇等。反应在甲醇中具有较好的反应性能及较优的原子经济性，并且甲醇既作为溶剂也作为反应原料，为了满足溶剂要求，甲醇需过量加入。当甲醇作为溶剂使用时，甲醇与芳香胺类化合物的摩尔比大于等于12：1，优选为12-38:1，例如12:1、15:1、18:1、20:1、22:1、25:1、28:1、30:1、32:1、35:1、37:1、38:1。

53、进一步的，本发明催化反应温度较低，反应温度为100-110℃，例如100℃、105℃、110℃，优选为110℃。反应时间一般为6-18h，例如6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h，优选为12h。

54、进一步的，反应在常压、气体保护下进行，保护气体可以为氮气等惰性气体，设备要求低，反应操作简单，反应条件温和。

55、本发明还提供了一种芳香乙醇类化合物与甲醇的甲基化反应生成芳香乙醇类β-c-甲基化衍生物的方法，即芳香乙醇类β-c-甲基化衍生物的制备方法，该方法以芳香乙醇类化合物和甲醇为原料，以上述钌配合物为催化剂，在催化剂和碱的存在下经甲基化反应得到芳香乙醇类化合物的β碳甲基化衍生物。

56、进一步的，所述芳香乙醇类化合物包括式5所示的2-苯乙醇类化合物、1-萘乙醇。式5中，r2为氢、甲基、卤素、苯甲氧基、甲氧基。其中，卤素可以为氟、氯、溴等。

57、更优选的，r2在4位时，r2为氢、甲基、卤素、苯甲氧基；r2在3位时，r2为甲氧基。

58、以芳香乙醇类化合物为式5所示的2-苯乙醇类化合物为例，式5所示的2-苯乙醇类化合物和甲醇反应生成式6所示的芳香乙醇类β-c-甲基化衍生物，反应式如下：

59、

60、进一步的，碱作为添加剂和催化剂共同作用，催化甲醇脱氢转化为甲醛，催化芳香乙醇类化合物脱氢转化为对应的醛中间体。所述碱可以为叔丁醇钾(kotbu)、甲醇钾(kome)、甲醇钠(naome)、氢氧化钾(koh)、碳酸铯(cs2co3)、碳酸钾(k2co3)或磷酸钾(k3po4)。

61、进一步的，催化剂的摩尔用量为芳香乙醇类化合物的摩尔量的0.5-1.0％，例如0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％，优选为1.0％。

62、进一步的，碱的摩尔用量为芳香乙醇类化合物的摩尔量的100-200％，例如100％、120％、140％、160％、180％、200％，优选为200％。

63、进一步的，反应在有机溶剂下进行，有机溶剂起到的作用为给化学反应提供反应环境，反应在芳香烃类有机溶剂中具有较好的反应性能，例如有机溶剂可以为甲苯和甲醇的混合物、纯甲醇等。溶剂的量对反应的进行没有特别大的影响，根据实际溶解度选择添加有机溶剂。

64、进一步的，甲醇与芳香乙醇类化合物的摩尔比大于等于8：1，优选为8-25:1，例如8:1、9：1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1。多余的甲醇作为溶剂使用。

65、进一步的，反应温度为120-140℃，例如120℃、130℃、140℃，优选为140℃。反应时间一般为12-30h，例如12h、15h、18h、21h、24h、27h、30h，优选为24h。

66、进一步的，反应在常压、气体保护下进行，保护气体可以为氮气等惰性气体，设备要求低，反应操作简单，反应条件温和。

67、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

68、1、本发明钌配合物结构简单、原料易得、易于制备。

69、2、本发明钌配合物能催化芳香胺类化合物及芳香乙醇类化合物与甲醇的甲基化反应，为钌均相催化剂，使用价格廉价且易于获得的醇类化合物代替了价格较贵且易氧化的醛前体，降低了成本和环境污染。

70、3、本发明钌配合物对空气和湿度稳定，催化芳香胺类化合物及芳香乙醇类化合物与甲醇的甲基化反应具有较好的官能团兼容性，底物适用范围宽，能够高收率且高选择性的合成多种芳香胺类n-甲基化衍生物及芳香乙醇类β-c-甲基化衍生物，反应条件温和，反应时间较短，催化剂用量少，成本低，催化产物收率较高，具有较好的发展应用前景。