一种医药组合物在制备用于治疗脑积水的药物中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及一种医药组合物在制备用于治疗脑积水的药物中的应用。

背景技术：

1、脑积水是一种常见的以脑脊液(csf)循环中断为特征的神经病理学疾病，它对所有年龄层的人都有影响，每1000个人中就有一个人因脑感染、出血或肿瘤而继发脑积水，大于80岁的人群中有6％为特发性常压脑积水，但脑积水的治疗手段及效果相当有限且并发症严重。脑积水的发病机制被广泛认为是脑脊液重吸收受损，然而，脉络丛脑脊液分泌过多的作用往往被低估。

2、最近的研究表明，脉络丛可在炎症刺激下过量产生脑脊液，在感染性脑积水和出血性脑积水模型中，脑脊液的发展起重要的作用。靶向抑制脉络丛中spak(ste20/sps1相关的脯氨酸/富含丙氨酸激酶)已被证明可有效缓解脑脊液高分泌和相关病理症状。此外，研究人员通过脑室内注射aav2/5，利用脉络丛特异性敲减或特异性基因过表达来研究脉络丛的功能和作用。这一途径为探索通过调节参与炎症引发的脑脊液高分泌的脉络丛基因治疗脑积水的新策略提供了机会。

3、腺苷在炎症介质中起着至关重要的作用。在对损伤、压力、感染或其他病理状况作出反应时，细胞迅速释放大量atp、cd39(ntpdase1)和cd73(外链5'-核苷酸酶)酶随后将atp转化为adp、amp和腺苷。随后，腺苷信号可以通过与其四种受体a1、a2a、a2b和a3结合而增强抗炎或促炎反应。在许多中枢神经系统疾病中，已经观察到脑脊液腺苷水平的显著变化。例如，患有神经性疼痛的患者表现出腺苷浓度显著下降。相反，在短暂的前脑缺血和随后的再灌注期间，脑脊液腺苷水平迅速升高。研究表明，这些腺苷水平的波动可能在大脑皮质激活过程中调节枢轴血管舒张中发挥作用。然而，这些异常的腺苷水平对特定疾病病理过程的确切影响仍然难以捉摸。

4、脉络丛是浸没在自身分泌的脑脊液中，这个独特的位置可以作为脑脊液信号和脉络丛中存在的受体之间相互作用的平台。在正常生理条件下，a2ar蛋白在脉络丛中表达较低。然而，在实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)模型中，脉络丛中a2ar的表达明显增加。最近的研究揭示了a2ar信号在脉络丛中的关键作用，介导脉络丛通道活性和淋巴细胞在脉络丛中的运输。有趣的是，仅在脉络丛中敲低a2ar已被证明足以阻止t细胞浸润到中枢神经系统并减轻免疫损伤。然而，异常腺苷信号在脉络丛-脑脊液中与脑脊液分泌有关的确切作用尚不清楚。

5、脉络丛(chp)中脑脊液的形成主要依赖于na+、k+、cl-、hco3-和h2o转运。离子运动产生的渗透梯度驱动主要来源于水的分泌。脉络丛上皮细胞的顶端膜上存在大量跨膜转运蛋白，其能转运偶联离子和底物。脉络丛上皮的转运蛋白包括k+通道(kv1.3；kv1.1；kir7.1)，na+-hco3-共转运体(nbce2)，na+-k+-2cl-共转运体(nkcc1)，k+-cl-共转运体kcc4，na+-h+交换体(nhe1)，cl-通道(vrac)，na+-k+-atp酶和水通道蛋白(aqp1)。其中，在脉络丛顶端膜上表达的nkcc1，通过离子介导的水共转运，可贡献多达一半的脑脊液产量。nkcc1转运的阳离子和cl-离子的耦合和方向性导致了电沉默(即电中性)的二次主动转运过程，该过程由na+-k+-atp酶建立的跨膜na+和k+梯度驱动。脉络丛电解质转运机制的检测和定量表明，na+-k+-atp酶催化亚基与α1、α1、β1、β3相关。在其他分泌上皮细胞中，与ste20/sps1相关的富脯氨酸-丙氨酸蛋白激酶(spak)通过spak中的cct和(r/k)fx(v/i)序列与nkcc1结合，并通过thr-203/thr-207/thr-212位点的直接磷酸化刺激nkcc1。

6、因此，异常腺苷信号在脉络丛-脑脊液中与脑脊液分泌有关的确切作用尚待研究，同时本领域亟需研发通过减少脉络丛分泌脑脊液来减少脑积水的药物，特别是研发以脉络丛分泌脑脊液信号通路为靶点的药物，来促进脑积水的精准化治疗。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种医药组合物在制备用于治疗脑积水的药物中的应用，该医药组合物能够减少脉络丛分泌脑脊液从而治疗脑积水。

2、本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种医药组合物在制备用于治疗脑积水的药物中的应用，其特征在于：所述医药组合物包括腺苷a2a受体的拮抗剂、腺苷a2a受体的抑制剂、降低腺苷a2a受体表达的下调剂、促进atp1a2表达的上调剂中的至少一种。

3、优选地，所述脑积水包括出血性脑积水和/或感染性脑积水。

4、优选地，所述腺苷a2a受体的拮抗剂、腺苷a2a受体的抑制剂、降低腺苷a2a受体表达的下调剂均可通过减少spak的磷酸化以减少脑积水的生成，所述spak的磷酸化依赖pi3k通路。

5、优选地，所述腺苷a2a受体的拮抗剂、腺苷a2a受体的抑制剂、降低腺苷a2a受体表达的下调剂均可通过控制nf-κb通路促进atp1a2的转录表达以减少脑积水的生成。

6、优选地，所述腺苷a2a受体的拮抗剂为kw6002。

7、优选地，所述kw6002的使用方式为腹腔注射。

8、优选地，所述下调剂包括抑制腺苷a2a受体表达的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一种。

9、优选地，所述下调剂为干扰分子，所述的干扰分子为shrna。

10、优选地，所述上调剂包括过表达atp1a2的载体、促进atp1a2表达的活性肽、促进atp1a2表达的蛋白、促进atp1a2表达的寡核苷酸和促进atp1a2表达的小分子化合物中的至少一种。

11、与现有技术相比，本发明的优点在于：

12、1、a2ar通过nf-κb通路的atp1a2转录调控来控制脑脊液的高分泌是通过依赖pi3k通路的spak磷酸化激活来实现调控的，本发明揭示了一个以前未知的“脑脊液腺苷-脉络丛a2ar-atp1a2”信号级联控制脑脊液高分泌和病理性脑积水；

13、2、本发明揭示了通过控制a2ar的表达、nf-κb通路或者pi3k通路上部分基因的表达达到治疗脑积水的目的；

14、3、通过对a2ar功能的负向调控达到治疗脑积水的目的，fda批准的a2ar拮抗剂iststradefylline(kw6002)可减少chp-中脑脊液产生，具有很高的发展潜力。

技术特征：

1.一种医药组合物在制备用于治疗脑积水的药物中的应用，其特征在于：所述医药组合物包括腺苷a2a受体的拮抗剂、腺苷a2a受体的抑制剂、降低腺苷a2a受体表达的下调剂、促进atp1a2表达的上调剂中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述脑积水包括出血性脑积水和/或感染性脑积水。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述腺苷a2a受体的拮抗剂、腺苷a2a受体的抑制剂、降低腺苷a2a受体表达的下调剂均可通过减少spak的磷酸化以减少脑积水的生成，所述spak的磷酸化依赖pi3k通路。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述腺苷a2a受体的拮抗剂、腺苷a2a受体的抑制剂、降低腺苷a2a受体表达的下调剂均可通过控制nf-κb通路促进atp1a2的转录表达以减少脑积水的生成。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述腺苷a2a受体的拮抗剂为kw6002。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述kw6002的使用方式为腹腔注射。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述下调剂包括抑制腺苷a2a受体表达的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一种。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述下调剂为干扰分子，所述的干扰分子为shrna。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述上调剂包括过表达atp1a2的载体、促进atp1a2表达的活性肽、促进atp1a2表达的蛋白、促进atp1a2表达的寡核苷酸和促进atp1a2表达的小分子化合物中的至少一种。

技术总结本发明涉及一种医药组合物在制备用于治疗脑积水的药物中的应用，其特征在于：所述医药组合物包括腺苷A2A受体的拮抗剂和/或腺苷A2A受体的抑制剂和/或降低腺苷A2A受体表达的下调剂和/或促进ATP1A2表达的上调剂。与现有技术相比，本发明的优点在于：A2AR通过NF‑κB通路的ATP1A2转录调控来控制脑脊液的高分泌是通过依赖PI3K通路的SPAK磷酸化激活来实现调控的，本发明揭示了一个以前未知的“脑脊液腺苷‑脉络丛A2AR‑ATP1A2”信号级联控制脑脊液高分泌和病理性脑积水；本发明揭示了通过控制A2AR的表达、NF‑κB通路或者PI3K通路上部分基因的表达达到治疗脑积水的目的；通过对A2AR功能的负向调控达到治疗脑积水的目的，FDA批准的A2AR拮抗剂iststradefylline(KW6002)可减少ChP‑中脑脊液产生，具有很高的发展潜力。技术研发人员：陈江帆,郑武,胡澜心,杨雨雯受保护的技术使用者：温州医科大学附属眼视光医院技术研发日：技术公布日：2024/9/29