一种盐酸丁螺环酮晶型II的制备方法

本发明涉及药物结晶，具体涉及一种盐酸丁螺环酮晶型ii的制备方法。

背景技术：

1、盐酸丁螺环酮是一个新型的非苯二氮卓类抗焦虑药物，其化学名为8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮杂螺[4,5]癸烷-7，9-二酮，它可以通过激活脑内五羟色胺(5-ht)1a受体而改变焦虑情绪，对焦虑症具有广泛和显著的疗效，其优点为不产生耐药性，无滥用危险，抗焦虑的同时无明显的镇静作用等。

2、盐酸丁螺环酮口服制剂吸收快，约0.5～1小时即可达到血药浓度峰值，在体内的半衰期最短仅为2小时。因此，为了维持有效血药浓度，必须缩短给药间隔，提高用药频次，这会显著提高代谢产物的毒副作用，增加不良反应发生率。另一方面，用药频次的提高也明显会降低病人的用药依从性。盐酸丁螺环酮的用药疗程一般为数个月至一年，因此，若能将其加工成缓释制剂，达到减少用药频次、维持稳定血药浓度的目标，将无疑会给患者带来极大收益。

3、近年来有关盐酸丁螺环酮缓控释制剂的相关研究越来越多，但这些研究绝大多数是通过改变制剂处方进行控释，如专利cn1977845保护了一种盐酸丁螺环酮缓释微丸；专利cn100363003保护了一种盐酸丁螺环酮缓释片；cn117257747保护了一种盐酸丁螺环酮的缓释骨架等等。这些途径明显提高了制剂加工过程的复杂程度，导致了制剂成本的提高，增加了患者的用药负担。同时，还存在生产能耗过高，三废排放严重的问题。

4、通过晶型控制实现对药物溶解释放速率调控是一个极其新颖的思路。目前已知的盐酸丁螺环酮晶型有原研公司专利 us5015646和us4810789中保护的晶型i和晶型ii；杜青等在学术论文盐酸丁螺环酮的多晶型研究中提及的晶型a、b、c。经研究，晶型c和原研公司的晶型ii为同一种晶型，其熔点为203℃附近。该晶型为盐酸丁螺环酮的最稳定晶型，溶解释放速率最低，最有利于缓控释制剂的加工。

5、目前盐酸丁螺环酮晶型ii的制备工艺均较为复杂：原研专利us4810789和us5015646中指出，必须在95℃以上，方可稳定获得晶型ii；m. sheikhzadeh等人在学术论文solid-state characterization of buspirone hydrochloride polymorphs中提供了可以在40~50℃制备晶型ii的方法，但需要额外增加氮气保护。显然目前的晶型ii的制备工艺均存在操作繁琐，设备要求苛刻，能耗及生产成本较高的问题。

6、综上，寻求一种晶型稳定、制备工艺简单、溶剂体系无毒环保的晶型ii制备工艺具有重要意义。本发明通过科学合理的体系设计，可以稳定制备晶型ii，同时达到工艺简单易于工业化，溶剂绿色环保，三废排放低，生产能力高的目标。这一发明无疑具有较高的经济效益、环境效益及社会效益。

技术实现思路

1、本发明提供了一种盐酸丁螺环酮晶型ii的制备方法。该方法具有制备工艺简单、晶型稳定、溶剂体系绿色环保、易于工业化生产等特点。

2、具体实施方案

3、将丁螺环酮投入水中，液固比为1~3：1，将温度控制在20~40℃。

4、滴加1~1.5当量的浓盐酸，然后继续搅拌2h，期间需要控制恒温。

5、过滤，收集滤液。

6、向滤液中加入醇类溶剂。

7、将上述溶液于-20℃~-50℃进行冻结。

8、将冻结样品于冷冻干燥机中真空冻干即得。

9、更为具体的：

10、第二步所述的浓盐酸滴加时间为0.5～2h。

11、第四步所述的醇类溶剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇中的一种。

12、第四步所述的醇类溶剂添加量为投料量的0.05~0.2倍。

13、第六步所述的冻干条件为冷阱温度-50℃~-80℃，压力10pa～40pa。

技术特征：

1.一种盐酸丁螺环酮晶型ii的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2.第二步：滴加1~1.5当量的浓盐酸，然后继续搅拌2h，期间需要控制恒温。

3.第三步：过滤，收集滤液。

4.第四步：向滤液中加入醇类溶剂。

5.第五步：将上述溶液于-20℃~-50℃进行冻结。

6.第六步：将冻结样品于冷冻干燥机中真空冻干即得。

7.如权利要求1所述的盐酸丁螺环酮晶型ii的制备方法，其特征在于第二步所述的浓盐酸滴加时间为0.5～2h。

8.如权利要求1所述的盐酸丁螺环酮晶型ii的制备方法，其特征在于第四步所述的醇类溶剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇中的一种。

9.如权利要求所述的盐酸丁螺环酮晶型ii的制备方法，其特征在于第四步所述的醇类溶剂添加量为投料量的0.05~0.2倍。

10.如权利要求所述的盐酸丁螺环酮晶型ii的制备方法，其特征在于第六步所述的冻干条件为冷阱温度-50℃~-80℃，压力10pa～40pa。

技术总结本发明涉及药物结晶技术领域，具体涉及一种盐酸丁螺环酮晶型II的制备方法。本发明的技术方案是：将丁螺环酮投入水中，液固比为1~3：1，将温度控制在20~40℃。然后滴加1~1.5当量的浓盐酸，然后继续搅拌2h，期间需要控制恒温。过滤，收集滤液。随后向滤液中加入醇类溶剂。然后于‑20℃~‑50℃进行冻结。将冻结样品于冷冻干燥机中真空冻干即得。其特征在于所述浓盐酸滴加时间为0.5～2h。其特征在于所述的醇类溶剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇中的一种。其特征在于第四步所述的醇类溶剂添加量为投料量的0.05~0.2倍。其特征在于第六步所述的冻干条件为冷阱温度‑50℃~‑80℃，压力10Pa～40Pa。技术研发人员：王冠,孙详彧,姜守相,谢汶君,姜侠,郑庚修受保护的技术使用者：济南大学技术研发日：技术公布日：2024/9/29