用于滴定基础胰岛素剂量的系统和方法与流程

背景技术：

1、对2型糖尿病患者的长效(基础)胰岛素疗法对于患者及其护理者而言可能都是令人生畏的过程。对于一些患者来说，胰岛素可能是患者注射的第一种药物，这可能会引起恐惧和不适。滴定过程传统上还涉及空腹血糖(bg)的每日手指针刺测量，从而引起额外的不适。最后，而且重要的是，胰岛素伴随低血糖的风险，这使得一些人害怕这种必要且有益的治疗。

2、临床上，提供者必须依赖患者对手指针刺bg测量的顺从性来引导患者完成胰岛素滴定过程。提供者还依赖患者自我报告低血糖。分析来自观察性研究的数据，结果表明，一些接受基础胰岛素疗法的患者可能长时间处于低血糖状态。患者的自我监测和/或低血糖事件报告不足也可能是寻找适当胰岛素剂量的一个障碍。

3、从概念上讲，结合连续葡萄糖监测cgm可以解决启动胰岛素治疗2型糖尿病的标准过程中的几个尚未满足的需求。cgm提供稳健而全面的葡萄糖控制量度，其可以与计算技术相结合，以推荐更快更安全的滴定路径。基于cgm的基础胰岛素滴定还有潜力通过面向患者的自动化部署来减轻医疗服务人员的负担。

4、基于cgm的自动化基础胰岛素滴定以若干方式改进了基于血糖自我监测(smbg)的常规手动滴定。与依赖一个或仅几个手指针刺样本相反，cgm提供了患者在一整天中的血糖变化的整体视图，准确表征了患者暴露于低血糖和高血糖两种状态的情形。常规滴定依赖于患者将在空腹状态下对血糖进行采样的假设，这无法独立验证，并且这将导致若干潜在危险：(i)患者的实际空腹血糖水平可能低于患者所获得的样本值，(ii)患者当天的最低血糖(在当天的不同时间获得)可能显著低于患者所获得的样本值，以及(iii)由患者收集的误导性样本引起常规滴定程序停留在人为的高基础胰岛素剂量上，从而使患者暴露于不必要的低血糖风险。基于cgm的自动化基础胰岛素滴定不依赖于患者每天申报的单一空腹血样，因此可以避免所有这些危险。此外，cgm提供关于患者暴露于高血糖的性质的信息，例如，高血糖是(i)全天持续存在(其中增加患者的基础剂量是显而易见的选择)，还是(ii)在两个极端之间波动(其中必须谨慎考虑增加患者的剂量)。实际上，如果患者已经经历了明显的高血糖(例如通过a1c、平均葡萄糖或高于目标范围时间测量)，以及可感知的低血糖(例如通过低血糖事件的次数、持续时间或深度测量)，则调整患者的基础胰岛素可能仅产生边际效益，而且建议患者/hcp考虑对疗法进行其他更明显的修改可能是明智的，例如，每天在一餐或多餐中添加餐时(速效)胰岛素。cgm提供足够丰富的信号来梳理并分解这些不同的考虑因素，自动化则消除了数据分析的主观性。由于清楚了解患者血糖变异性的统计性质，所以基于cgm的自动化胰岛素滴定有可能取得比常规方法更安全且更有效的最终剂量，并且可以比使用基于smbg的手动基础胰岛素滴定更快地得出这一结论。从人为因素的角度来看，基于cgm的自动化基础胰岛素滴定最大限度减少了用户出错的机会，例如，不需要患者手动记录smbg样本或手动计算剂量变化。此外，如果患者正在使用连接的或“智能的”胰岛素笔，那么患者甚至不必记录/报告基础胰岛素剂量。

技术实现思路

1、在第一方面，提出了一种用于滴定受试者的基础胰岛素剂量的基础滴定调整装置。该装置包括一个或多个处理器、连续葡萄糖监测器(cgm)模块、胰岛素模块、至少第一剂量-每日血糖状态响应建模器、目标剂量调整器和剂量最终确定器。cgm模块在由一个或多个处理器执行时，接收在至少一系列日子内获得的cgm数据，由此生成历史估计葡萄糖值(egv)，然后进一步从这些egv值生成多个每日血糖状态参数中的每一个每日血糖状态参数，该每一个每日血糖状态参数均反映受试者血糖状态的一个方面。胰岛素模块在由一个或多个处理器执行时，接收在这一系列日子内施用于受试者的每日基础胰岛素剂量值，由此生成每日有效剂量，这些每日有效剂量各自代表在该相应日子内作用于受试者的总血浆胰岛素，并且说明受试者体内由所有先前施用剂量产生的胰岛素累积。第一剂量-每日血糖状态响应建模器在由一个或多个处理器执行时，接收多个每日血糖状态参数中的第一个每日血糖状态参数和每日有效剂量，由此生成将第一个每日血糖状态参数与有效基础胰岛素剂量相关联的第一正则化剂量-响应模型。目标剂量调整器在由一个或多个处理器执行时，接收第一正则化剂量-响应模型，由此生成目标基础胰岛素剂量，该目标基础胰岛素剂量将产生由第一正则化剂量-响应模型至少以指定置信水平预测的第一每日血糖状态参数的值。剂量最终确定器在由一个或多个处理器执行时，接收目标基础胰岛素剂量和一个或多个每日血糖状态参数的值，由此产生调整后的基础胰岛素剂量，该调整后的基础胰岛素剂量根据一个或多个预先建立的安全规则修改目标基础胰岛素剂量。

2、在第一方面的一个实施方案中，多个每日血糖状态参数选自由以下项组成的组：有效空腹血糖(efbg)参数、代表经历低egv的每日风险的低血糖风险参数、指定受试者在给定日是否经历低于指定水平的egv的低每日egv参数，以及反映每日egv与治疗目标egv的比较结果的每日参考血糖参数。

3、在第一方面的一个实施方案中，第一正则化剂量-响应模型是正则化线性回归模型。

4、在第一方面的一个实施方案中，使用群体数据来正则化第一正则化剂量-响应模型，以至少将初始目标剂量偏置到群体水平的安全剂量。

5、在第一方面的一个实施方案中，第一每日血糖状态参数是每日估计的空腹血糖(efbg)参数。

6、在第一方面的一个实施方案中，第一每日血糖状态参数是低血糖风险参数。

7、在第一方面的一个实施方案中，一个或多个预先建立的安全规则降低低血糖的风险。

8、在第一方面的一个实施方案中，基础滴定调整装置还包括报告低血糖模块，该报告低血糖模块在由一个或多个处理器执行时，接收由受试者报告的低血糖事件数据，并且从低血糖事件数据和历史egv生成低血糖报告历史，该低血糖报告历史指定由受试者报告的可信低血糖事件的时间和严重程度，其中剂量最终确定器在由一个或多个处理器执行时，使用低血糖报告历史作为附加输入来产生调整后的基础胰岛素剂量。

9、在第一方面的一个实施方案中，基础滴定调整装置还包括终止检查器模块，该终止检查器模块在由一个或多个处理器执行时，接收多个每日血糖状态参数、低血糖报告历史和前几天产生的调整后的基础胰岛素剂量中的一些或全部的值，由此生成指示对基础胰岛素的滴定是应当终止还是继续的终止报告。

10、在第一方面的一个实施方案中，至少第一剂量-每日血糖状态响应建模器包括第二剂量-每日血糖状态响应建模器，该第二剂量-每日血糖状态响应建模器在由一个或多个处理器执行时，接收多个每日血糖状态参数中的第二个每日血糖状态参数和每日有效剂量，由此生成将第二每日血糖状态参数与有效基础胰岛素剂量相关联的第二正则化剂量-响应模型，目标剂量调整器在由一个或多个处理器执行时，接收第一正则化剂量-响应模型和第二正则化剂量-响应模型，由此生成目标基础胰岛素剂量。

11、在第一方面的一个实施方案中，第一每日血糖状态参数是每日估计的空腹血糖参数，并且第二每日血糖状态参数是低血糖风险参数，该低血糖风险参数指定受试者的egv在一天内一次或多次低于阈值的风险。

12、在第一方面的一个实施方案中，第一正则化线性回归模型包括斜率、截距和不确定性量度的值。

13、在第一方面的一个实施方案中，efbg参数的值基于在一天的指定时间处获得的cgm数据。

14、在第一方面的一个实施方案中，efbg参数的值基于比受试者的血糖分布的特定百分位数低的cgm值。

15、在第一方面的一个实施方案中，如果低血糖事件在当前时间之前发生超过指定时间段，或者如果低血糖事件在彼时当前的调整后基础胰岛素剂量与当前的调整后基础胰岛素剂量相差超过指定量时发生，则将低血糖事件视为不相关。

16、在第一方面的一个实施方案中，第一剂量-每日血糖状态响应建模器产生基础胰岛素剂量-低血糖风险回归模型，该模型预测对应于有效基础胰岛素剂量的低血糖风险。

17、在第一方面的一个实施方案中，基础胰岛素剂量-低血糖风险回归模型是线性正则化线性回归模型。

18、在第一方面的一个实施方案中，使用群体数据来正则化该线性正则化线性回归模型，以至少将初始目标剂量偏置到群体水平的安全剂量。

19、在第一方面的一个实施方案中，低血糖风险参数表示受试者的egv在一天内一次或多次低于阈值的风险。

20、在第一方面的一个实施方案中，低血糖风险参数表示低于受试者在一天内的所有egv的指定百分位数的每日egv。

21、在第一方面的一个实施方案中，剂量最终确定器在由一个或多个处理器执行时，定期产生调整后的基础胰岛素剂量。

22、在第一方面的一个实施方案中，定期是每日。

23、在第一方面的一个实施方案中，目标剂量调整器在由一个或多个处理器执行时，从第一正则化剂量-响应模型确定第一初步目标剂量，以及从第二正则化剂量-响应模型确定第二初步目标剂量，并且通过平衡第一初步目标剂量与第二初步目标剂量来产生目标剂量。

24、在第一方面的一个实施方案中，所产生的目标剂量是第一初步目标剂量和第二初步目标剂量中的最小值、第一初步目标剂量和第二初步目标剂量中的最大值，或者第一初步目标剂量和第二初步目标剂量的加权平均值。

25、在第一方面的一个实施方案中，一个或多个预先建立的安全规则防止新生成的调整后的基础胰岛素剂量的值超过先前生成的前一天的调整后的基础胰岛素剂量。

26、在第一方面的一个实施方案中，一个或多个预先建立的安全规则建立用于定义围绕目标egv的egv目标死区的设计参数的值，使得对于目标死区内的每日参考血糖参数的值，新生成的调整后的基础胰岛素剂量将不会从先前生成的调整后的基础胰岛素剂量进行调整。

27、在第一方面的一个实施方案中，一个或多个预先建立的安全规则生成预测将发生过高基础胰岛素化的警告。

28、在第一方面的一个实施方案中，如果预测将发生过高基础胰岛素化，则一个或多个预先建立的安全规则约束对目标基础胰岛素剂量的修改。

29、在第一方面的一个实施方案中，终止报告指示，如果在不引入餐时胰岛素的情况下无法达到每日参考血糖参数的目标值，则应当终止对基础胰岛素剂量的滴定，每日参考血糖参数反映每日egv与治疗目标egv的比较结果。

30、在第二方面，提出了一种用于滴定受试者的基础胰岛素剂量的方法。该方法包括：接收在至少一系列日子内获得的cgm数据，由此生成历史估计葡萄糖值(egv)；从这些egv值生成多个血糖状态参数中的每一个血糖状态参数，该每一个血糖状态参数均反映受试者血糖状态的一个方面；接受在这一系列日子内施用于受试者的基础胰岛素剂量值，由此生成有效剂量，这些有效剂量各自代表在该相应日子内作用于受试者的总血浆胰岛素，并且说明受试者体内由所有先前施用剂量产生的胰岛素累积；接收多个血糖状态参数中的第一个血糖状态参数和有效剂量，由此生成将第一个血糖状态参数与有效基础胰岛素剂量相关联的第一正则化剂量-响应模型；接收第一正则化剂量-响应模型，由此生成目标基础胰岛素剂量，该目标基础胰岛素剂量将产生由第一正则化剂量-响应模型至少以指定置信水平预测的第一血糖状态参数的值；以及接收目标基础胰岛素剂量和多个血糖状态参数中的一个或多个血糖状态参数的值，由此产生调整后的基础胰岛素剂量，该调整后的基础胰岛素剂量根据一个或多个预先建立的安全规则修改目标基础胰岛素剂量。

31、在该第二方面的一个实施方案中，基础胰岛素剂量每天施用。

32、在该第二方面的一个实施方案中，每天产生调整后的基础胰岛素剂量。

33、提供该技术实现要素：是为了以简化形式介绍一系列概念，这些概念将在下面的具体实施方式中进一步描述。发明内容无意于标识所要求保护主题的关键特征或基本特征，也无意于用来辅助确定所要求保护主题的范围。此外，所要求保护的主题不限于解决在本公开任何部分中提到的任何或所有缺点的具体实施。