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一种Tirzepatide的制备方法与流程

  • 国知局
  • 2024-12-06 12:21:11
  • 19

本发明属于多肽药物制备方法,具体涉及一种合成tirzepatide的方法。

背景技术:

1、tirzepatide(替尔泊肽)最早于2022年5月获得美国食品和药物管理局(fda)批准用于改善2型糖尿病患者(t2dm)的血糖控制;2023年11月,其作为一种减重药物在美国上市,适用于肥胖或至少有一种合并症的超重成人的长期体重管理;2024年7月19日,礼来替尔泊肽注射液长期体重管理适应证获得中国国家药品监督管理局(nmpa)批准,是目前首个且唯一获批的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)/胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂。其结构如下:

2、

3、已有tirzepatide的制备方法中,专利cn116731154a通过全液相法制备tirzepatide,利用碳基可溶性多肽合成载体制备多肽片段,该工艺操作繁冗,收率低,成本高,不利于工业化生产;专利cn117866074a则通过固、液相结合的方法制备tirzepatide,先采用固相合成主链,然后通过液相合成侧链全保护肽,最后通过液相合成tirzepatide,该法操作复杂,且液相合成收率低,成本较高;专利cn110903355a中对1号位tyr采用特殊的保护基,其余氨基酸采用逐步偶联,该制备方法对于长肽片段的中间杂质不可控,且tirzepatide序列中含较多疏水性氨基酸,依次偶联合成困难,改变合成条件(温度等)易生成缺失肽、消旋肽,造成后续纯化困难;专利cn115181174a虽采取了部分片段缩合的方式,但采用了pd(pph3)4脱除alloc,环境不友好,容易造成重金属残留,且收率仅30%左右,不利于工业化生产。因此,提供一种安全高效,环境友好,质量可控的tirzepatide制备方法十分必要。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种新的高效制备tirzepatide的方法,提升生产效率,降低成本和纯化难度,适合工业化生产。

2、本发明提供一种新的高效制备tirzepatide的方法,首先通过固相合成制备如下7个肽段:(1)肽段a:boc-tyr(tbu)-aib-glu(otbu)-gly-thr(tbu)-oh(1-5);

3、(2)肽段b:fmoc-phe-thr(tbu)-ser(tbu)-asp(otbu)-oh(6-9);

4、(3)肽段c:fmoc-tyr(tbu)-ser(tbu)-ile-aib-leu-oh(10-14);

5、(4)肽段d:fmoc-asp(otbu)-lys(boc)-ile-ala-gln(otbu)-lys20(teoc)-ala-oh(15-21);

6、(5)肽段e:fmoc-phe-val-gln(otbu)-trp(boc)-leu-ile-ala-gly-gly-oh(22-30);

7、(6)肽段f:fmoc-pro-ser(tbu)-ser(tbu)-gly-ala-pro-pro-pro-ser(tbu)-oh(31-39);

8、(7)肽段g:eicosanedioic acid-γ-glu-aeea-aeea;

9、其中,肽段d中20号位缩合所用氨基酸为fmoc-lys20(teoc)-oh;

10、然后,通过各片段对接,合成tirzepatide树脂肽,树脂肽再经裂解,所得粗品纯化后得到tirzepatide成品;

11、进一步的,本发明提供的tirzepatide制备方法包括以下步骤:

12、(1)以2-ctc树脂通过固相合成肽段a-g;

13、(2)使用sieber resin,脱fmoc再依次偶联肽段f,e,d后,可任选以下一种连接顺序得到tirzepatide树脂肽:

14、1)脱teoc,g,c,b,a;

15、2)c,脱teoc,g,b,a;

16、3)c,b,脱teoc,g,a;

17、4)c,b,a,脱teoc,g;

18、(3)步骤(2)得到的tirzepatide树脂肽,使用裂解液进行裂解,甲基叔丁基醚析晶,过滤,收集固体,得tirzepatide粗品;

19、(4)将步骤(3)得到的tirzepatide粗品,进行反相制备纯化,冻干得tirzepatide成品;所述tirzepatide树脂肽结构为:

20、boc-tyr(tbu)1-aib-glu(otbu)-gly-thr(tbu)-phe-thr(tbu)-ser(tbu)-asp(otbu)-tyr(tbu)-ser(tbu)-ile-aib-leu-asp(otbu)-lys(boc)-ile-ala-gln(otbu)19-lys20(eicosanedioic acid-γ-glu-aeea-aeea)-ala21-phe-val-gln(otbu)-trp(boc)-leu-ile-ala-gly-gly-pro-ser(tbu)-ser(tbu)-gly-ala-pro-pro-pro-ser(tbu)39-sieber resin;

21、上述制备方法中,

22、步骤(1)中固相合成选取树脂为2-ctc resin,其取代度为0.8~1.6mmol/g,优选取代度为1.0-1.2mmol/g,所述fmoc-保护氨基酸用量为所投料树脂总摩尔数的1.5~2倍,所述片段中氨基酸偶联温度为30-35℃;

23、所述步骤(1)中偶联反应采用的缩合剂为hobt/dic;

24、所述步骤(1)中各肽段树脂肽裂解采用30% tfe/dcm,具体地,裂解液体积为树脂肽重量的7~8倍;

25、所述步骤(2)中偶联反应采用的缩合剂为hobt/dic、pyaop/diea、pyoxim/diea、oxyma/dic、pybop/diea与hoat/hatu/diea中的一种或多种,其中优选为pyaop/di ea;

26、所述步骤(2)中脱除teoc采用1mol/ltbaf四氢呋喃溶液;

27、所述步骤(3)中裂解液体积为树脂肽重量的7~8倍,其中裂解液配方为tfa:tis:苯酚:水=90:5:2.5:2.5或tfa:edt:苯甲硫醚:水=90:4:4:2中的一种,优选为tfa:edt:苯甲硫醚:水=90:4:4:2。

28、本发明取得了如下有益成果:

29、(1)固相合成不同的肽段,反应条件温和可控,物料价格低廉,收率高,大幅降低了生产成本;

30、(2)设计的肽段在片段缩合时反应速度快,汇聚式的合成策略收率高,所得tirzepatide粗品纯度更好,降低了纯化难度,减少了杂质研究成本;

31、(3)使用fmoc-lys(teoc)-oh合成肽段,定向脱除teoc保护基所用试剂更加环保安全,降低了商业化生产环境治理成本。

技术特征:

1.一种tirzepatide的制备方法,包括如下步骤:

2.如权利要求1所示的方法,肽段合成中偶联反应采用的缩合剂为hobt/dic。

3.如权利要求1所示的方法,肽段为固相合成所得树脂肽,经30%tfe/dcm裂解后得到的线性肽。

4.如权利要求1所示的方法,4种不同肽段连接顺序制备tirzepatide树脂肽,所用缩合剂为pyaop/diea。

5.如权利要求1所示的方法,脱除teoc采用1mol/l tbaf四氢呋喃溶液。

6.如权利要求1所示的方法,tirzepatide树脂肽裂解液的用量及配方为树脂肽7~8倍的tfa:edt:苯甲硫醚:水=90:4:4:2。

技术总结本发明公开了一种Tirzepatide的制备方法:选择Fmoc‑Lys(Teoc)‑OH为关键原料,先分别合成7个肽段,再通过片段对接的方式制备Tirzepatide树脂肽,树脂肽裂解后的粗肽经纯化即得Tirzepatide成品。该方法所得粗肽纯度高,容易纯化,大幅降低了Tirzepatide的生产成本,提高了生产效率。技术研发人员:邹平,张震,胡林,邓凯文,王伟伟,付瑞,徐维维,林厚泽受保护的技术使用者:江苏慧聚药业股份有限公司技术研发日:技术公布日:2024/12/2

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