一种2-氨基-4-溴吡啶的制备方法与流程

本发明涉及一种2-氨基-4-溴吡啶的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术：

1、2-氨基-4-溴吡啶，又名4-溴-2-氨基吡啶，灰白色固体，熔点142-146℃，由于分子中溴原子、氨基可以继续衍生引入其它官能团，设计和合成很多新颖多样的杂环化合物，是应用非常广泛的医药中间体。2-氨基-4-溴吡啶合成方法主要包括以下几种：

2、a、采用2-甲基-4-溴吡啶首先氧化生成4-溴-2-甲酸吡啶，然后接着dppa重排、最后脱boc得到2-氨基-4-溴吡啶；或4-溴-2-甲酸吡啶先生成酰胺，最后在溴素/氢氧化钠条件下霍夫曼降解反应得到2-氨基-4-溴吡啶；或采用4-溴吡啶盐酸盐酯化先得到4-溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品，接着经氨化得到4-溴吡啶-2-甲酰胺，最后霍夫曼降解反应：4-溴吡啶-2-甲酰胺经霍夫曼降解得到2-氨基-4-溴吡啶。

3、b、采用2-氨基-4-甲基吡啶首先氨基进行乙酰保护，然后氧化得到2-乙酰氨基-4-甲酸吡啶，然后生成酰基叠氮重排得到4-氨基-boc-2-乙酰氨基吡啶，经氢溴酸回流，直接得到2-氨基-4-溴吡啶。

4、该方法中原料不易获得，且相对价格较高，多数涉及叠氮反应，重排过程中有大量气体生成，存在一定的安全风险，或是霍夫曼降解过程中产生大量废水。

5、因此，有必要继续探索采用更为常规的原料，来丰富2-氨基-4-溴吡啶的制备方法。

技术实现思路

1、为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种2-氨基-4-溴吡啶的制备方法。

2、为达到发明目的本发明采用的技术方案是：一种2-氨基-4-溴吡啶的制备方法，包括如下步骤：将2-卤吡啶氧化反应得到2-卤吡啶氮氧化物，接着氨基取代反应得到2-氨基吡啶氮氧化物，然后反生溴代反应生成2-氨基-4-溴吡啶氮氧化物，最后还原反应得到2-氨基-4-溴吡啶；反应方程式表示如下：

3、

4、具体分为如下四步反应：

5、第一步：将2-卤吡啶溶于有机溶剂中，加入氧化剂氧化得到2-卤吡啶氮氧化物；

6、第二步：将2-卤吡啶氮氧化物与氨溶液在压力反应釜内80-120℃反应得到2-氨基吡啶氮氧化物；

7、第三步：将2-氨基吡啶氮氧化物溶于有机溶剂中，加入溴代试剂溴化，随后重结晶得到2-氨基-4-溴吡啶氮氧化物；

8、第四步：将2-氨基-4-溴吡啶氮氧化物溶于醇溶剂中，加入还原试剂还原得到2-氨基-4-溴吡啶。

9、进一步地，在上述技术方案第一步中，反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿；氧化反应采用间氯过氧苯甲酸或乙酸/双氧水体系；优选采用乙酸/双氧水氧化体系。

10、进一步地，在上述技术方案第二步中，反应在压力反应釜内进行，反应温度为80-120℃，胺化反应采用液氨的甲醇溶液或氨水在二氧六环溶剂中进行。

11、进一步地，在上述技术方案第三步中，所述溴代反应采用nbs、溴素或二溴海因，优选溴代反应采用nbs。工艺优化时发现，直接采用2-氨基吡啶与nbs反应时，基本以95％以上选择性得到2-氨基-5-溴吡啶；将2-氨基吡啶氧化为2-氨基吡啶氮氧化物时，再次进行溴化时，主要在4位溴化定位为主(4位/5位55-63％/45-37％)；当添加入1-3mol％b(c6f5)3催化剂时，定位选择性明显提高，其中：在4位上溴(gc 77-89％)，在5位溴代物(gc 11-23％)，通过mtbe/丙酮混合溶剂重结晶后纯化。

12、进一步地，在上述技术方案第三步中，所述2-氨基吡啶氮氧化物与溴代试剂摩尔比为1:1.05-1.10。

13、进一步地，在上述技术方案第四步中，还原反应采用四羟基二硼或钯碳/氢气。采用三氯化磷或三溴化磷还原时，收率仅仅为25-38％，与文献收率基本一致[journalofmedicinal chemistry,2012,55,3201-3215]；采用铁粉/醋酸还原时，尽管收率良好，但会生成大量废固；采用钯碳氢化方式时，由于涉及到氢气使用，存在一定安全隐患。考虑到四羟基二硼反应结束副产物为无机硼酸，后处理相对方便，因此本步还原优选四羟基二硼作为还原剂。

14、进一步地，在上述技术方案第四步中，醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。

技术特征：

1.一种2-氨基-4-溴吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：其中反应方程式表示如下：

2.根据权利要求1所述2-氨基-4-溴吡啶的制备方法，其特征在于：第一步所述2-卤吡啶选自2-氯吡啶或2-氟吡啶；有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿。

3.根据权利要求1所述2-氨基-4-溴吡啶的制备方法，其特征在于：第一步所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸或乙酸/双氧水体系。

4.根据权利要求1所述2-氨基-4-溴吡啶的制备方法，其特征在于：第一步所述2-卤吡啶与氧化剂摩尔比为1:1.20-1.50。

5.根据权利要求1所述2-氨基-4-溴吡啶的制备方法，其特征在于：第二步所述氨溶液选自液氨-甲醇溶液或氨水溶液。

6.根据权利要求1所述2-氨基-4-溴吡啶的制备方法，其特征在于：第三步所述溴代试剂选自nbs、溴素或二溴海因；有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈。

7.根据权利要求1所述2-氨基-4-溴吡啶的制备方法，其特征在于：第三步所述2-氨基吡啶氮氧化物与溴代试剂摩尔比为1:1.05-1.10。

8.根据权利要求1所述2-氨基-4-溴吡啶的制备方法，其特征在于：第四步醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。

9.根据权利要求1所述2-氨基-4-溴吡啶的制备方法，其特征在于：第四步还原剂选自四羟基二硼或钯碳/氢气。

技术总结本发明公开一种2‑氨基‑4‑溴吡啶的制备方法，属于医药中间体领域。该制备方法包括如下步骤：将2‑卤吡啶氧化反应得到2‑卤吡啶氮氧化物，接着氨基取代反应得到2‑氨基吡啶氮氧化物，然后反生溴代反应生成2‑氨基‑4‑溴吡啶氮氧化物，最后还原反应得到2‑氨基‑4‑溴吡啶。本发明制备方法反应优点是原料便宜，经济性高，异构体少，操作简洁，适合工业化规模生产。技术研发人员：徐建国,王盼受保护的技术使用者：上海若济生物医药科技有限公司技术研发日：技术公布日：2025/1/6