一种双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物的合成方法和应用

本发明属于有机合成，尤其是一种双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物的合成方法和应用。

背景技术：

1、双环[1.1.1]戊烷(bicyclo[1.1.1]pentane)具有独特的三维立体结构，而将三维的、经过修饰的环状碳骨架选择性地引入到生物活性分子中通常会显著改变它们的药物动力学特征。在过去的二十多年里，双环[1.1.1]戊烷(bcp)作为苯环、叔丁基和内炔烃的生物电子等排体取得了迅猛的发展。因其能够显著地增强药物活性分子的物理化学性质，特别是被动渗透性、水溶性、亲脂性和代谢稳定性，对现代药物化学的发展和新药物的发现都具有极其重要的价值。相对生物医药，小分子药物由于其靶点作用的非专一性毒性风险更大，数据统计表明，苯环的存在会导致小分子药物毒性的增加。相比苯环，bcp在某些方面展现出更优的理化性质：(1)更好的溶解性；(2)sp3杂化的c-h键提升了代谢稳定性；(3)更多的立体取向；(4)降低非特异性结合。

2、另一方面，由于氟原子具有高电负性、较小的原子半径和良好的亲脂性等特点，有机小分子引入氟原子后往往表现出独特的物理、化学与生物特性，如亲脂性、透膜性、代谢稳定性和生物活性等。因此含氟功能分子在医药、农药、生命科学和材料科学等领域中得到了广泛应用，尤其是在药物发展中起着重要作用。其中，全氟烷基取代的bcp是一类重要的药物，因为它们具有更好的代谢稳定性和生物利用度。

3、由于高价碘化合物的低毒性、温和反应性、易操作性和易得性，在现代有机合成中引起了重大兴趣。在过去的十年中，基于高价碘的氟烷基化反应已经成为合成含氟分子的有效方法。

4、通过多组分反应对[1.1.1]丙烷进行自由基二官能化反应的方法以更高的步骤经济性和更多样化的合成途径能够同时将两个取代基引入到[1.1.1]丙烷原料上。2022年，徐骏课题组报道了一种绿色、新颖的多组分[1.1.1]戊烷与杂芳烃和全氟烷基碘直接全氟烷基化/杂芳基化反应。在没有任何过渡金属催化剂和光催化剂的情况下，可见光促进了这种转化。随后，在2023年，姜昕鹏课题组报道了一种金属无催化的光化学1-全氟烷基-3-杂环化的[1.1.1]丙烷反应，采用了由全氟烷基碘化物和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷(dbu)产生的电子给体-受体复合物,具体反应式详见如下：

5、

6、但是，现有技术中的相关方法还存在如下缺陷：

7、1)这两个反应需要外加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷(dbu)这个强碱。

8、2)这两个反应的氟烷基来源为全氟烷基碘化物，该类化合物比较昂贵而且有些化合物在常温下是气体。

9、因此，亟需一种或几种新的相关制备方法。

技术实现思路

1、本发明目的在于克服现有技术中的不足之处，提供一种双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物的合成方法和应用。

2、本发明所采用的技术方案是：

3、一种双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物的合成方法，所述方法为在光催化下由高价碘试剂作为氟烷基化试剂，该试剂与双环[1,1,1]戊烷和含氮杂环，通过三组分反应得到双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物。

4、进一步地，所述方法的反应通式如下：

5、

6、其中，r1＝ch3，c3h7，c3h5，ch2ph；r2＝f，och3，co2ch3；rf＝cf2ch3，cf2h，cf2ph。

7、进一步地，所述方法的反应机理如下：

8、

9、进一步地，所述高价碘试剂为高价碘(iii)试剂。

10、进一步地，所述双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物的结构式如下所示：

11、

12、

13、进一步地，所述方法包括如下步骤：

14、在无水无氧条件下加入含氮杂环、高价碘(iii)试剂、双环[1,1,1]戊烷、三(2,2-联吡啶)二氯化钌和二甲基亚砜，在蓝色24w led灯光照下25℃反应，反应结束后，经萃取，洗涤，干燥，柱层析分离得到不同双环[1,1,1]戊烷双官能团化的衍生物。

15、进一步地，具体步骤如下：

16、首先对schlenk管进行无水无氧处理，通过烘枪高温除去反应管壁、管口以及管内中残留的水分，通过双排管进行氮气和反应管中空气置换，营造一个无水无氧环境，待schlenk管在氮气氛围中冷却后，将含氮杂环及其衍生物、高价碘(iii)试剂及其衍生物、双环[1,1,1]戊烷、三(2,2-联吡啶)二氯化钌依次加入反应管，含氮杂环及其衍生物：高价碘(iii)试剂及其衍生物：双环[1,1,1]戊烷：三(2,2-联吡啶)二氯化钌的摩尔比为0.30：0.90：0.60：0.003，用长针头注射器在双排管氮气的保护下取无水二甲基亚砜，加入反应管中，搅拌下溶解反应物，在蓝色24w led灯光照下在25℃下反应12小时；经tlc确认反应完全后，加入大量水洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，将溶剂通过旋蒸除去，残留物经硅胶柱层析纯化得到产物；

17、其中，流动相体系为石油醚：乙酸乙酯，二者的体积比为20:1～10:1。

18、如上所述的合成方法在双环[1,1,1]戊烷双官能团化的衍生物合成方面中的应用。

19、本发明取得的优点和积极效果为：

20、1、本发明方法是由高价碘(iii)试剂为氟烷基化试剂，通过其与双环[1,1,1]戊烷和含氮杂环衍生物进行多组分反应，能够快速合成双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物。

21、2、本发明方法中使用蓝色24w led灯，操作简单、条件温和，可快速高效合成双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物。

22、3、本发明方法中使用的高价碘(iii)试剂具有低毒性、温和反应性、易操作性、易得性、廉价环保的特性。

技术特征：

1.一种双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物的合成方法，其特征在于：所述方法为在光催化下由高价碘试剂作为氟烷基化试剂，该试剂与双环[1,1,1]戊烷和含氮杂环，通过三组分反应得到双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述方法的反应通式如下：

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述方法的反应机理如下：

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述高价碘试剂为高价碘(iii)试剂。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物的结构式如下所示：

6.根据权利要求1至5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：具体步骤如下：

8.如权利要求1至7任一项所述的合成方法在双环[1,1,1]戊烷双官能团化的衍生物合成方面中的应用。

技术总结本发明属于有机合成技术领域，公开了一种双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物的合成方法，所述方法为在光催化下由高价碘试剂作为氟烷基化试剂，该试剂与双环[1,1,1]戊烷和含氮杂环，通过三组分反应得到双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物。本发明中使用蓝色24W LED灯，操作简单、条件温和，可快速高效合成双环[1,1,1]戊烷双官能团化衍生物。本发明中使用的高价碘(III)试剂和含氮杂环衍生物廉价易得，成本低。技术研发人员：芦逵,张祎,朱亚晴,衣凤超受保护的技术使用者：天津科技大学技术研发日：技术公布日：2024/8/1