肿瘤耐药靶点GSTA1及其应用

本申请属于肿瘤治疗领域。具体地，本申请提供了肿瘤耐药靶点gsta1及其应用。

背景技术：

1、肝细胞癌是全球最常见的恶性肿瘤，已经成为严重危害人类健康的主要问题之一。根据世界卫生组织数据，肝癌的发生率和死亡率近年来居高不下，而其中50％以上的新发病例出现在中国，因此肝癌严重危害我国居民生命健康。索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂，是fda批准用于治疗肝细胞癌的首个化疗药物。作为高效的治疗肝癌的药物，索拉非尼可显著提高晚期肝癌患者的生存率。然而，由于耐药的出现，索拉非尼的临床应用受到了限制。索拉非尼耐药和肿瘤复发仍然是晚期肝癌治疗的挑战。因此，探索索拉非尼耐药机制，寻找新的分子生物标志物，对于推进肝癌治疗至关重要。

2、铁死亡是2012年发现的一种独特的调节性细胞死亡。细胞发生铁死亡的过程中伴随着大量的铁离子的累积，同时还会出现脂质过氧化，ros升高，伴随着一些调控铁稳态和脂质过氧化代谢等方面的基因发生变化。根据铁死亡的发生机制，主要通过三种途径逆转化疗耐药，即典型的system xc-与gpx4调节途径、铁代谢途径以及脂类代谢途径。近年来大量针对铁死亡的研究证明其在抑制肿瘤进展和耐药中起重要作用，激活或阻断铁死亡途径可缓解疾病发生，为癌症治疗提供了新的可行性和治疗手段。

3、谷胱甘肽s-转移酶α 1(gsta1)是谷胱甘肽s转移酶(gst)的家族成员之一。gst是由广泛分布于自然界的多种功能蛋白组成的多基因酶家族。作为代谢解毒过程第二阶段的重要酶，gst家族能够催化三肽谷胱甘肽(gsh)与具有亲电官能团的外源性物质和内源性化学物质(包括化疗药物、有害化合物、致癌物和氧化应激产物等)结合，使结合产物更容易溶于水。从而保护细胞免受氧化应激的侵害，维持细胞稳态。除了解毒作用外，gsta1还是细胞抗氧化防御系统的重要组成部分，具有谷胱甘肽过氧化物酶活性，可以通过在还原脂质过氧化物的同时催化还原的gsh转化为氧化的gsh来防止脂质过氧化物的积累。目前为止，gsta1在检测肝癌中索拉非尼耐药及调节铁死亡中的功能未见报道。

技术实现思路

1、本发明首次公开了以gsta1靶向铁死亡寻找诊断和治疗肿瘤化疗药物耐药的方法，对实现有效对抗肿瘤化疗药物耐药提供依据。

2、一方面，本申请提供了一种肿瘤耐药靶点，所述靶点为gsta1。

3、另一方面，本申请提供了检测gsta1表达水平的试剂在制备检测肿瘤耐药性的药物中的应用。

4、进一步地，所述肿瘤耐药性为肝癌的索拉非尼的耐药性。

5、进一步地，所述检测gsta1表达水平的试剂为检测肿瘤组织中gsta1表达水平的试剂。

6、检测肿瘤组织中gsta1表达水平可以使用基于免疫的ihc、elisa等方法，或者基于检测mrna水平的各种pcr方法、芯片等，这些方法及其中所用的试剂本领域技术人员熟知，可以常规调整和获得。

7、另一方面，本申请提供了gsta1抑制剂在制备具有以下任一项功能的药物中的应用：(1)治疗肝癌；(2)治疗索拉非尼耐药性肝癌；(3)提高肝癌对索拉非尼敏感性；(4)增强索拉非尼诱导的铁死亡。

8、另一方面，本申请提供了gsta1抑制剂和ctnnb1抑制剂在制备具有以下任一项功能的药物中的应用：(1)治疗肝癌；(2)治疗索拉尼耐药性肝癌；(3)提高肝癌对索拉非尼敏感性；(4)增强索拉非尼诱导的铁死亡。

9、gsta1抑制剂和ctnnb1抑制剂可以与索拉非尼制备如同一药物组合物中；或者在一个包装中分别提供；或者作为独立的药物分别提供。在治疗中抑制剂和索拉非尼同时或先后使用。

10、另一方面，本申请提供了gsta1抑制剂在制备脂质过氧化诱导剂或丙二醛激动剂中的应用。

11、本申请的抑制剂可以为小分子化合物抑制剂、抗体抑制剂、基因编辑用试剂(例如但不限于crispr试剂)等。

12、进一步地，所述gsta1抑制剂为curzerene。

13、进一步地，所述ctnnb1抑制剂为β-catenin-in-2。

14、进一步地，所述药物为注射或口服剂型。

15、进一步地，所述药物中还包含药学上可接受的辅料。

16、有益效果：

17、本发明创造性地发现分子标志物gsta1可以作为判断肝癌患者对索拉非尼的耐药性，筛选预防或治疗肝癌患者的个体化用药。

18、本发明发现通过干扰gsta1基因表达，可通过增强索拉非尼诱导的铁死亡，降低肝癌细胞对索拉非尼的耐药性，从而增强索拉非尼处理的肝癌细胞增殖。因此，抑制肝癌细胞中gsta1的基因表达和/或功能的物质能够促进肝癌对索拉非尼的敏感性，可以用于制备逆转肝癌细胞对索拉非尼耐药性的药物，提高索拉非尼对肝癌的治疗药效。

19、本发明发现gsta1通过与ctnnb1互作，促进ctnnb1入核。ctnnb1入核后激活gsta1转录，促进gsta1进一步积累，由此形成正反馈回路调节索拉非尼的耐药性。因此，共同抑制肝癌细胞中gsta1/ctnnb1的基因表达和/或功能的物质能够促进肝癌对索拉非尼的敏感性，为肝癌的治疗提供新的治疗靶点。

技术特征：

1.一种肿瘤耐药靶点，其特征在于，所述靶点为gsta1。

2.检测gsta1表达水平的试剂在制备检测肿瘤耐药性的药物中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其中所述肿瘤耐药性为肝癌的索拉非尼的耐药性。

4.根据权利要求2或3所述的应用，其中所述检测gsta1表达水平的试剂为检测肿瘤组织中gsta1表达水平的试剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其中所述检测gsta1表达水平的试剂为ich试剂。

6.gsta1抑制剂在制备具有以下任一项功能的药物中的应用：(1)治疗肝癌；(2)治疗索拉非尼耐药性肝癌；(3)提高肝癌对索拉非尼敏感性；(4)增强索拉非尼诱导的铁死亡。

7.gsta1抑制剂和ctnnb1抑制剂在制备具有以下任一项功能的药物中的应用：(1)治疗肝癌；(2)治疗索拉非尼耐药性肝癌；(3)提高肝癌对索拉非尼敏感性；(4)增强索拉非尼诱导的铁死亡。

8.gsta1抑制剂在制备脂质过氧化诱导剂或丙二醛激动剂中的应用。

9.根据权利要求6-8之任一项所述的应用，其中所述gsta1抑制剂为curzerene。

10.根据权利要求6-8之任一项所述的应用，其中所述ctnnb1抑制剂为β-catenin-in-2。

技术总结本申请提供了肿瘤耐药靶点GSTA1及其应用。本申请证明了GSTA1可以作为判断肝癌对索拉非尼的耐药性的标志物；而且其抑制剂可用于增强索拉非尼对肝癌的效果，逆转肝癌对索拉非尼敏感性；为肝癌治疗提供了新的选择。技术研发人员：马雪梅,马诗文,谢飞受保护的技术使用者：北京工业大学技术研发日：技术公布日：2024/9/9