噻唑类化合物的制备方法与流程

本发明涉及噻唑类化合物的制备方法。

背景技术：

1、autotaxin(atx，还称为enpp2[外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2]或溶血磷脂酶d)是一种将溶血磷脂酰胆碱(lpc)转化为生物活性磷脂衍生物溶血磷脂酸(lpa)的分泌型溶血磷脂酶d(lysopld)。lpa和通过特异性g蛋白偶联受体(lpa1-6)发出信号而发挥其生物学活性。由于atx/lpa轴参与了许多生理和病理生理过程，因此引起了制药业相当大的兴趣。lpa和lpa受体在与诸多疾病如纤维变性疾病(例如特发性肺纤维化，ipf)、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、与异常血管发生相关的疾病相关。

2、cn110156772(a)一类atx抑制剂及其制备方法，其中的化合物s-0041具有优异的atx抑制活性，可显著抑制小鼠血浆中lpa的活性，具有较大的临床应用前景。

3、

4、但是现有技术中有关s-0041化合物的制备方法相对较少，且主要用于小规模，为了满足后续工业化的需求，亟需一种新的可用于大规模制备s-0041的制备方法。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题为为了克服现有技术中atx抑制剂的制备方法相对较少，且规模小的缺陷，提供一种新的噻唑类化合物的制备方法。本发明的制备方法可用于大规模制备atx抑制剂的中间体噻唑类化合物，以便进一步用于atx抑制剂的制备。

2、本发明是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。

3、本发明提供一种化合物9的制备方法，其包含以下步骤：

4、(1)在醇类溶剂中，在碱和碘的存在下，4-氟苯甲酰基乙腈与硫脲进行亲核环合反应，得到化合物6；

5、(2)在卤代烷类溶剂中，在碱和催化剂的存在下，化合物6与boc酸酐进行氨基保护反应，得到化合物7；

6、(3)在醚类溶剂中，在碱的存在下，化合物7与硫酸二甲酯进行甲基化反应，得到化合物8；

7、(4)在卤代烷类溶剂中，在酸的存在下，化合物8进行过氨基脱保护反应，得到化合物9；

8、

9、所述的步骤(1)中，所述的醇类溶剂优选为乙醇，例如无水乙醇，所述的无水乙醇为本领域常规的无水乙醇，例如市售可得的无水乙醇。

10、所述的步骤(1)中，所述的碱优选为有机碱，例如吡啶。

11、所述的步骤(1)中，所述的4-氟苯甲酰基乙腈与硫脲的物质的量的比优选为1：(1.5～2.5)，例如1:2。

12、所述的步骤(1)中，所述的4-氟苯甲酰基乙腈与所述的碱的物质的量的比优选为1：(0.8～1.2)，例如1:1。

13、所述的步骤(1)中，所述的4-氟苯甲酰基乙腈与所述的碘的物质的量的比优选为1：(0.8～1.2)，例如1:1。

14、所述的步骤(1)中，所述的4-氟苯甲酰基乙腈与所述的醇类溶剂的摩尔质量比优选为0.1～1mol/kg，例如0.3mol/kg。

15、所述的步骤(1)中，所述的亲核环合反应的反应温度优选为25～40℃。

16、所述的步骤(1)中，所述的亲核环合反应的反应时间可为本领域此类反应常规反应时间，可以其中一种原料反应完全为止，较佳地，所述的亲核环合反应的反应时间为25～30h。

17、较佳地，所述的步骤(1)为以下步骤：

18、i：将所述的4-氟苯甲酰基乙腈、所述的碱和所述的醇类溶剂进行混合，得到混合液1；

19、ii：将所述的混合液1与所述的碘的醇溶液进行混合，得到混合液2，所述的碘的醇溶液中，溶剂为所述的醇类溶剂；

20、iii：将所述的混合液2与所述的硫脲进行混合。

21、所述的步骤i中，所述进行混合时的温度优选控制在15～40℃；

22、所述的步骤i中，所述的4-氟苯甲酰基乙腈与所述的醇类溶剂的摩尔质量比优选为0.5～0.7mol/kg，例如0.6mol/kg。

23、较佳地，在进行所述的步骤ii前，将所述的混合液1升温搅拌，降温；所述的升温后的温度优选为65～75℃，所述的搅拌的时间优选为0.5-1h，所述降温后的温度优选为25～40℃，例如25～35℃；

24、所述的步骤ii中，所述的碘的醇溶液中，所述的碘与所述的醇类溶剂的摩尔质量比优选为0.6～0.9mol/kg，例如0.8mol/kg；

25、所述的步骤ii中，所述进行混合时的温度优选控制在25～40℃；

26、所述的步骤ii中，所述的进行混合时的温度优选控制在25～40℃；

27、所述的步骤ii优选为将所述的碘的醇溶液加入到所述的混合液1中；

28、所述的步骤iii优选为将所述的硫脲分批加入所述的混合液2中。

29、所述的步骤(1)优选还进一步包含如下后处理步骤，其包含：反应完成后，淬灭，固液分离，将所得固体洗涤，干燥。

30、所述淬灭优选使用硫代硫酸钠淬灭，所述的硫代硫酸钠例如质量分数为15～25％的硫代硫酸钠水溶液，进一步例如19％的硫代硫酸钠水溶液；

31、较佳地，所述的硫代硫酸钠与所述的4-氟苯甲酰基乙腈的物质的量的比为(1.5～2.5)：1，例如2:1；

32、所述淬灭时的温度优选控制在25～35℃。

33、较佳地，所述淬灭为将所述的硫代硫酸钠水溶液滴加到反应完成后的反应液中，搅拌1～2h。

34、所述固液分离优选通过离心的方式固液分离，取离心分离后得到的湿品洗涤。

35、所述洗涤优选使用烷烃类溶剂洗涤，例如使用石油醚洗涤；所述烷烃类溶剂与所述的4-氟苯甲酰基乙腈的质量摩尔比优选为1.5～2.5kg/mol，例如2kg/mol；所述洗涤可分为1～3次洗涤，例如分为2次洗涤；所述洗涤优选为淋洗。

36、所述干燥优选在45～55℃干燥。

37、所述的步骤(2)中，所述的卤代烃溶剂优选为二氯甲烷。

38、所述的步骤(2)中，所述的碱优选为叔胺，例如ra、rb和rc各自独立地为c1-c6烷基，进一步例如三乙胺。

39、所述的步骤(2)中，所述的催化剂优选为酰化催化剂，例如dmap。

40、所述的步骤(2)中，所述的化合物6与所述的boc酸酐的物质的量的比优选为1：(1～1.5)，例如1:1.3。

41、所述的步骤(2)中，所述的化合物6与所述的碱的物质的量的比优选为1：(1～2)，例如1:1.5。

42、所述的步骤(2)中，所述的化合物6与所述的催化剂的摩尔比优选为1：(0.05～0.15)，例如1:0.1。

43、所述的步骤(2)中，所述的卤代烷溶剂与所述的化合物6的质量摩尔比优选为4～7kg/mol，例如5.8kg/mol。

44、所述的步骤(2)中，所述的氨基保护反应的温度优选为20～30℃。

45、所述的步骤(2)中，所述的氨基保护反应的反应时间可为本领域此类反应常规反应时间，可以其中一种原料反应完全为止，较佳地，所述的氨基保护反应的反应时间为6～8h。

46、所述的步骤(2)优选还进一步包含如下后处理步骤，其包含：反应完成后：

47、a1：进行浓缩，与烷烃类溶剂进行混合，得到混合物1；

48、a2：将混合液1进行浓缩，与烷烃类溶剂进行混合，升温搅拌，降温搅拌，得到混合物2；

49、a3：将混合物2固液分离，将固体洗涤，干燥。

50、所述的步骤a1中，所述的浓缩的温度优选控制在40℃以下。

51、所述的步骤a1中，所述的烷烃类溶剂优选为正庚烷。

52、所述的步骤a1中，所述的烷烃类溶剂与所述的化合物6的质量摩尔比优选为0.3～0.5kg/mol，例如0.4kg/mol。

53、所述的步骤a2中，所述的浓缩的温度优选控制在45℃以下。

54、所述的步骤a2中，所述的烷烃类溶剂优选为正庚烷。

55、所述的步骤a2中，所述的烷烃类溶剂与所述的化合物6的质量摩尔比优选为1.5～2.5kg/mol，例如2.2kg/mol。

56、所述的步骤a2中，所述的混合的温度优选控制在25～45℃。

57、所述的步骤a2中，所述升温后的温度优选为55～65℃。

58、所述的步骤a2中，所述的升温搅拌的时间优选为1～2h。

59、所述的步骤a2中，所述的升温搅拌优选为升温后搅拌。

60、所述的步骤a2中，所述的降温后的温度优选为20～30℃。

61、所述的步骤a2中，所述的降温搅拌的时间优选为1～2h。

62、所述的步骤a2中，所述的降温搅拌优选为降温后搅拌。

63、所述的步骤a3中，所述固液分离优选使用离心方式固液分离，取离心分离后得到的固体湿品洗涤，干燥。

64、所述的步骤a3中，所述洗涤优选使用烷烃类溶剂洗涤，例如使用正庚烷洗涤；所述烷烃类溶剂与所述的化合物6的质量摩尔比为0.2～0.3kg/mol，例如0.25kg/mol；所述洗涤优选为淋洗。

65、所述的步骤a3中，所述的干燥的温度优选为35～45℃。

66、所述的步骤(3)中，所述的醚类溶剂优选为环醚类溶剂，例如四氢呋喃。

67、所述的步骤(3)中，所述的碱优选为碱金属的碳酸盐，例如碳酸钾。

68、所述的步骤(3)中，所述的化合物7与所述的硫酸二甲酯的物质的量的比优选为1：(1～1.5)，例如1:1.25。

69、所述的步骤(3)中，所述的化合物7与所述的碱的物质的量的比优选为1：(1.5～2.5)，例如1:2。

70、所述的步骤(3)中，所述的醚类溶剂与所述的化合物7的质量摩尔比优选为2.5～3.5kg/mol，例如2.9kg/mol。

71、所述的步骤(3)中，所述的甲基化反应的反应温度优选为40～50℃。

72、所述的步骤(3)中，所述的甲基化反应的反应时间可为本领域此类反应常规反应时间，可以其中一种原料反应完全为止，较佳地，所述的甲基化反应的反应时间为6～8h。

73、较佳地，所述的步骤(3)为将所述的醚类溶剂、所述的化合物7和所述的碱进行混合后，滴加所述的硫酸二甲酯；

74、所述滴加所述的硫酸二甲酯时，温度控制在20～40℃。

75、所述的步骤(3)优选还进一步包括以下后处理步骤，其包含：反应完成后，

76、b1：降温，与活性碳进行混合，搅拌，得到混合物1；

77、b2：将混合物1过滤，并对滤饼进行洗涤，合并滤液；

78、b3：将滤液浓缩，降温，与水进行混合，搅拌，得到混合物2；

79、b4：将所述的混合物2进行固液分离，将固体洗涤，干燥。

80、所述的步骤b1中，所述降温后的温度优选为20～30℃。

81、所述的步骤b1中，所述的活性炭与所述的化合物7的质量摩尔比优选为0.03～0.07kg/mol，例如0.05kg/mol。

82、所述的步骤b1中，所述搅拌时的温度优选为20～30℃。

83、所述的步骤b1中，所述的搅拌的时间优选为1～2h。

84、所述的步骤b2中，所述过滤优选使用硅藻土压滤。

85、所述的步骤b2中，所述洗涤优选使用环醚类溶剂洗涤，例如使用四氢呋喃洗涤；所述环醚类溶剂与所述的化合物7的质量摩尔比为0.3～0.5kg/mol，例如0.4kg/mol；所述洗涤可分为1～3次洗涤，例如分为2次洗涤；所述洗涤优选为淋洗。

86、所述的步骤b3中，所述浓缩优选在50℃以下浓缩。

87、所述的步骤b3中，所述降温后的温度优选为20～30℃。

88、所述的步骤b3中，所述的水与所述的化合物7的质量摩尔比优选为2.5～3.5kg/mol，例如3kg/mol。

89、所述的步骤b3中，所述搅拌的温度优选为20～30℃。

90、所述的步骤b3中，所述搅拌的时间优选为2～3h。

91、所述的步骤b4中，所述的固液分离优选通过离心进行固液分离，将固液分离后所得湿品进行洗涤，干燥。

92、所述的步骤b4中，所述洗涤优选使用水洗涤；所述水与所述的化合物7的质量摩尔比优选为0.25～0.35kg/mol，例如0.3kg/mol；所述洗涤优选为淋洗。

93、所述的步骤b4中，所述干燥的温度优选为40～50℃。

94、所述的步骤(4)中，所述的卤代烷类溶剂优选为二氯甲烷。

95、所述的步骤(4)中，所述的酸优选为三氟乙酸。

96、所述的步骤(4)中，所述的化合物8与所述的酸的物质的量的比优选为1：(3～7)，例如1:5。

97、所述的步骤(4)中，所述的卤代烷类溶剂与所述的化合物8的质量摩尔比优选为3～6kg/mol，例如4.4kg/mol。

98、所述的步骤(4)中，所述的脱保护反应的反应温度优选为40～50℃。

99、所述的步骤(4)中，所述的脱保护反应的反应时间可为本领域此类反应常规反应时间，可以其中一种原料反应完全为止，较佳地，所述的脱保护反应的反应时间为6～8h。

100、较佳地，所述的步骤(4)还进一步包含如下后处理步骤，其包含：反应完成后，

101、c1：浓缩，降温，与水进行混合，得到混合物1；

102、c2：调节混合物1的ph至7-8，进行搅拌，得到混合物2；

103、c3：将混合物2进行固液分离，将得到的固体进行洗涤，得到固体3；

104、c4：将固体3与水进行混合，搅拌，固液分离，将所得固体进行洗涤，得到固体4；

105、c5：将固体4与酯类溶剂和烷烃类溶剂进行混合，升温搅拌，降温搅拌，固液分离，将所得固体进行洗涤，干燥。

106、所述的步骤c1中，所述浓缩时温度优选控制在50℃以下。

107、所述的步骤c1中，所述降温优选为降温至20～30℃。

108、所述的步骤c1中，所述水与所述的化合物8的质量摩尔比优选为1～2.5kg/mol，例如1.7kg/mol。

109、所述的步骤c2中，所述调节混合物1的ph时，温度优选控制在20～30℃。

110、所述的步骤c2中，所述调节混合物1的ph优选使用碱金属的碳酸氢盐调节ph，所述的碱金属的碳酸氢盐例如为碳酸氢钠，进一步例如5～15％的碳酸氢钠的水溶液，优选为9％的碳酸氢钠的水溶液。

111、所述的步骤c2中，所述的搅拌的时间优选为3～4h。

112、所述的步骤c3中，所述的固液分离优选通过离心的方式固液分离，取离心分离后得到的湿品洗涤。

113、所述的步骤c3中，所述洗涤优选使用水洗涤，所述的水与所述的化合物8的质量摩尔比优选为0.3～1kg/mol，例如0.7kg kg/mol；所述洗涤可分为1～3次洗涤，例如分为2次洗涤；所述洗涤优选为淋洗。

114、所述的步骤c4中，所述的水与所述的化合物8的质量摩尔比优选为2～3kg/mol，例如2.7kg/mol。

115、所述的步骤c4中，所述搅拌时温度优选控制在20～30℃。

116、所述的步骤c4中，所述搅拌的时间优选为2～3h。

117、所述的步骤c4中，所述固液分离优选通过离心的方式固液分离，取离心分离后得到的湿品进行洗涤。

118、所述的步骤c4中，所述的洗涤优选为依次用水和烷烃类溶剂进行洗涤，所述的水与所述的化合物8的质量摩尔比优选为0.3～1kg/mol，例如0.7kg/mol；所述的水可分为1～3次洗涤，例如分为2次洗涤；所述的烷烃类溶剂例如为正庚烷；所述的烷烃类溶剂与所述的化合物8的质量摩尔比优选为0.3～1kg/mol，例如0.7kg/mol；所述的烷烃类溶剂可分为1～3次洗涤，例如分为2次洗涤。

119、所述的步骤c5中，所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。

120、所述的步骤c5中，所述的烷烃类溶剂优选为正庚烷。

121、所述的步骤c5中，所述的酯类溶剂与所述的化合物8的质量摩尔比优选为0.3～0.5kg/mol，例如0.4kg/mol。

122、所述的步骤c5中，所述的烷烃类溶剂与所述的化合物8的质量摩尔比优选为1～2kg/mol，例如1.5kg/mol。

123、所述的步骤c5中，所述升温后的温度优选为70～80℃。

124、所述的步骤c5中，所述升温搅拌的时间优选为1～2h。

125、所述的步骤c5中，所述的升温搅拌优选为升温后搅拌。

126、所述的步骤c5中，所述的降温后的温度优选为20～30℃。

127、所述的步骤c5中，所述的降温搅拌的时间优选为2～3h。

128、所述的步骤c5中，所述的降温搅拌优选为降温后搅拌。

129、所述的步骤c5中，所述的固液分离优选通过离心的方式固液分离，取离心分离后得到的湿品洗涤。

130、所述的步骤c5中，所述的洗涤优选使用酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂进行洗涤；所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯；所述的酯类溶剂与所述的化合物8的质量摩尔比优选为0.03～0.1kg/mol，例如0.06kg/mol；所述的烷烃类溶剂优选为正庚烷；所述的烷烃类溶剂与所述的化合物8的质量摩尔比优选为0.2～0.3kg/mol，例如0.25kg/mol。

131、所述的步骤c5中，所述的固液分离优选通过离心的方式固液分离，取离心分离后得到的湿品干燥。

132、所述的步骤c5中，所述干燥时的温度优选为45～55℃。

133、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

134、本发明所用试剂和原料均市售可得。

135、本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法可用于大规模制备atx抑制剂的中间体噻唑类化合物，以便进一步用于atx抑制剂的制备。