结合型胆酸TrpCA及其产生菌在治疗和预防代谢性疾病中的应用

本发明涉及微生物学领域。具体地，本发明涉及色氨酸结合型胆酸及其产生菌在治疗和预防代谢相关疾病中的应用。

背景技术：

1、代谢性疾病是由于体内代谢紊乱而发生的疾病的总称。代谢性疾病通常是由碳水化合物、脂质、蛋白质、维生素、电解质、水等的失衡而引起的。代谢性疾病的实例包括肥胖症、糖尿病、高血脂症、动脉硬化症、高血压、非酒精性脂肪肝等。随着社会的发展，人们生活水平的不断提高和饮食结构的调整，饮食呈富余化趋势，导致代谢性疾病的发病率不断提高，其中以肥胖、高血糖以及高血脂最引人关注。肥胖是一系列疾病的诱导因子，如高血压、糖尿病、冠心病、胆囊病、骨关节炎、睡眠中呼吸窒息。减重、降血糖、降血脂药物已经成为药物研究的重点之一。

2、本领域中仍然需要能够预防和治疗代谢性疾病的活性成分。

技术实现思路

1、色氨酸结合型胆酸(又称胆酸trpca或trp-ca，是近年来新发现的菌源产生的氨基酸结合型胆酸，在人群中普遍存在，但其生理功能尚无报道。发明人的研究结果表明，色氨酸结合型胆酸可以在体内动物模型以及体外细胞模型上显著促进glp-1的分泌，发挥减重、降血糖、缓解非酒精性脂肪性肝病症状，并且能产生胆酸trpca的益生菌定植也能发挥同样的代谢改善作用。

2、发明人经过广泛而深入的研究和实验，发现色氨酸结合型胆酸具有预防和治疗代谢相关疾病(包括肥胖、糖尿病、脂肪肝)的作用，通过体外实验筛选了能产生色氨酸结合型胆酸的菌株，并将可以产生色氨酸结合型胆酸的动物双歧杆菌乳亚种(b.animalissubsp.lactis)定植高脂饮食饲喂的小鼠，发现菌株定植通过产生色氨酸结合型胆酸也能够降低血糖，有效减轻糖尿病。在此基础上完成本发明。

3、在一方面，提供了色氨酸结合型胆酸或其产生菌在制备药物组合物或食品组合物中的用途，所述药物组合物用于预防和/或治疗代谢性疾病，或者用于促进glp-1和/或胰岛素的生成，所述食品组合物用于维持血糖健康水平、维持血脂健康和/或控制体内脂肪。

4、在一方面，提供了在受试者中治疗和/或预防代谢性疾病的方法，或者在受试者中促进glp-1和/或胰岛素的生成的方法，方法包括对受试者施用色氨酸结合型胆酸或其产生菌或包含色氨酸结合型胆酸或其产生菌的药物组合物。

5、在一方面，提供了用于在受试者中维持血糖健康水平、维持血脂健康和/或控制体内脂肪的方法，方法包括对受试者施用色氨酸结合型胆酸或其产生菌或包含色氨酸结合型胆酸或其产生菌的食品组合物。

6、在一方面，提供了色氨酸结合型胆酸或其产生菌或包含色氨酸结合型胆酸或其产生菌的药物组合物，其用于在受试者中治疗和/或预防代谢性疾病中的应用，或者在受试者中促进glp-1和/或胰岛素的生成中的应用。

7、在一方面，提供了色氨酸结合型胆酸或其产生菌或包含色氨酸结合型胆酸或其产生菌的食品组合物，其用于在受试者中维持血糖健康水平、维持血脂健康和/或控制体内脂肪中应用。

8、在上述方面的一个实施方案中，受试者是哺乳动物，优选是人。

9、在上述方面的一个实施方案中，色氨酸结合型胆酸产生菌是以下属中的一种或多种：链球菌属、片球菌属、乳杆菌属、粘液乳杆菌属、广布乳杆菌属、联合乳杆菌属、乳植乳杆菌属、双歧杆菌属和乳球菌属。

10、在上述方面的一个实施方案中，色氨酸结合型胆酸产生菌是以下种中的一种或多种：唾液链球菌、乳酸片球菌、格氏乳杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌、清酒广布乳杆菌、嗜酸乳杆菌、唾液联合乳杆菌、植物乳植杆菌、动物双歧杆菌和乳酸乳球菌。

11、在上述方面的一个实施方案中，唾液链球菌是唾液链球菌嗜热亚种。在上述方面的一个实施方案中，动物双歧杆菌是动物双歧杆菌乳亚种。

12、在上述方面的一个实施方案中，代谢性疾病是与glp-1相关的代谢性疾病，优选地选自糖尿病或与糖尿病相关的疾病。

13、在上述方面的一个实施方案中，糖尿病选自1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖糖尿病、自身免疫糖尿病和临界型糖尿病。

14、在上述方面的一个实施方案中，与糖尿病相关的疾病选自：肥胖、肥胖相关的病症、代谢综合征、糖尿病性神经病、肾病如糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病心肌病、白内障、大血管病变、骨量减少、高渗性糖尿病昏迷、糖尿病坏疽、口干燥症、听觉减退、糖尿病恶病质、伤口愈合延迟、糖尿病血脂异常、外周血液循环障碍、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病前期、高血脂质、脂肪肝病、空腹血糖受损、高血糖症、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、血液脂肪酸或甘油水平升高、伤口愈合受损、葡萄糖不耐受、空腹葡萄糖增加和血脂异常、胰腺β细胞不足、肠内分泌细胞不足、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性冠心病、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性周围血管病、代谢综合征、动脉粥样硬化和中风。

15、在上述方面的一个实施方案中，肥胖选自：症状性肥胖、单纯性肥胖、儿童肥胖、病态肥胖和腹部肥胖。

16、在上述方面的一个实施方案中，与肥胖相关的疾病选自：葡萄糖耐量、脂质代谢异常、高脂质血症、高血压、心力衰竭、高尿酸血症、痛风、脂肪肝、冠心病、脑梗死、睡眠呼吸暂停综合征、肥胖低通气综合征和内脏肥胖综合征。

17、在上述方面的一个实施方案中，食品组合物还包含食品可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

18、在上述方面的一个实施方案中，药物组合物还包含药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

19、在上述方面的一个实施方案中，药物或食品组合物还包含益生菌和/或益生元。

20、在上述方面的一个实施方案中，组合物是口服组合物，优选选自颗粒剂、胶囊、片剂、粉末剂、口服液、混悬液和乳剂。

21、在上述方面的一方面，提供了用于预防和/或治疗代谢性疾病的组合物，其包含色氨酸结合型胆酸或其产生菌和用于预防和/或治疗代谢性疾病的另一种活性成分。在一个实施方案中，另一种活性成分是双胍类药物、磺脲类药物、格列奈类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物和glp-1类药物中一种或多种。在一个实施方案中，组合物是口服组合物。在一个实施方案中，口服组合物选自颗粒剂、胶囊、片剂、粉末剂、口服液、混悬液和乳剂。

22、在上述方面的一个实施方案中，食品组合物还包含食品可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

23、在上述方面的一个实施方案中，药物组合物还包含药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

24、在上述方面的一个实施方案中，药物或食品组合物还包含益生菌和/或益生元。

25、在上述方面的一个实施方案中，组合物是口服组合物，优选选自颗粒剂、胶囊、片剂、粉末剂、口服液、混悬液和乳剂。在一个实施方案中，组合物的单位剂量包含1x10-1x1012cfu/ml、1x104-1x109cfu/ml或1x105-1x108cfu/ml色氨酸结合型胆酸产生菌。

26、在一方面，提供了产生色氨酸结合型胆酸的方法，其包括在存在胆汁酸和色氨酸的情况中培养益生菌，所述益生菌是链球菌属、片球菌属、乳杆菌属、粘液乳杆菌属、广布乳杆菌属、联合乳杆菌属、乳植乳杆菌属、双歧杆菌属和乳球菌属中的一种或多种。

27、在一个实施方案中，益生菌是以下种中的一种或多种：唾液链球菌、乳酸片球菌、格氏乳杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌、清酒广布乳杆菌、嗜酸乳杆菌、唾液联合乳杆菌、植物乳植杆菌、动物双歧杆菌和乳酸乳球菌。

28、在一个实施方案中，唾液链球菌是唾液链球菌嗜热亚种。在一个实施方案中，动物双歧杆菌是动物双歧杆菌乳亚种。

29、在一个实施方案中，益生菌在产生色氨酸结合型胆酸中的用途，所述益生菌是链球菌属、片球菌属、乳杆菌属、粘液乳杆菌属、广布乳杆菌属、联合乳杆菌属、乳植乳杆菌属、双歧杆菌属和乳球菌属中的一种或多种。

30、在一个实施方案中，益生菌是以下种中的一种或多种：唾液链球菌、乳酸片球菌、格氏乳杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌、清酒广布乳杆菌、嗜酸乳杆菌、唾液联合乳杆菌、植物乳植杆菌、动物双歧杆菌和乳酸乳球菌。

31、在一个实施方案中，唾液链球菌是唾液链球菌嗜热亚种。在一个实施方案中，动物双歧杆菌是动物双歧杆菌乳亚种。

32、在另一个方面，提供了筛选促进glp-1和/或胰岛素生成的益生菌的方法，其包括：

33、(1)在存在胆汁酸和色氨酸的情况中培养益生菌，以获得培养上清液；

34、(2)测定培养上清液中色氨酸结合型胆酸的含量；和

35、(3)选择生成色氨酸结合型胆酸的益生菌。

36、在一个实施方案中，益生菌是链球菌属、片球菌属、乳杆菌属、粘液乳杆菌属、广布乳杆菌属、联合乳杆菌属、乳植乳杆菌属、双歧杆菌属和乳球菌属中的一种或多种。

37、在一个实施方案中，益生菌是以下种中的一种或多种：唾液链球菌、乳酸片球菌、格氏乳杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌、清酒广布乳杆菌、嗜酸乳杆菌、唾液联合乳杆菌、植物乳植杆菌、动物双歧杆菌和乳酸乳球菌。

38、在一个实施方案中，唾液链球菌是唾液链球菌嗜热亚种。在一个实施方案中，动物双歧杆菌是动物双歧杆菌乳亚种。

39、在一个实施方案中，方法包括将益生菌培养液与甲醇混合，并且通过质谱法检测色氨酸结合型胆酸的含量。

40、在以上各个实施方案中，色氨酸结合型胆酸具有以下结构：

41、

42、本发明的优点包括：

43、1.发明人第一次发现色氨酸结合型胆酸可以在体内动物模型以及体外细胞模型上显著促进glp-1的分泌，发挥减重、降血糖、缓解非酒精性脂肪性肝病症状，并且能产生胆酸trpca的益生菌定植也能发挥同样的代谢改善作用。

44、2.发明人提供了根据色氨酸结合型胆酸的产量筛选促进glp-1生成的益生菌的方法。

45、3.发明人发现双歧杆菌属(例如动物双歧杆菌)可以以较高的产量产生色氨酸结合型胆酸。