一种匹多莫德共晶、其制备方法及其应用与流程

本发明属于药物化学与结晶工艺，涉及一种匹多莫德共晶、其制备方法及其应用，具体涉及一种匹多莫德与烟酸的共晶、所述共晶的制备方法、包含所述共晶的药物组合物及其相关疾病治疗药物中的应用。

背景技术：

1、这里的陈述仅提供与本发明相关的背景技术，而不必然地构成现有技术。

2、匹多莫德(pidotimod)，化学名称为(r)-3-[(s)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸。20世纪80年代后期，匹多莫德由意大利poliindustria chimica s.p.a化学公司合成，并于1993年获批上市，其分子结构式如下所示：

3、

4、匹多莫德是一种人工合成的二肽类免疫调节剂，适用于机体免疫功能低下患者，并可用于预防急性感染，缩短病程，减少疾病的严重程度，可作为急性感染期的辅助用药。匹多莫德对非特异免疫反应和特异免疫反应均有促进作用。能加强巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性。激活自然杀伤细胞，促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下的辅助性t细胞(cd4+)与抑制性t细胞(cd8+)的比值升高，恢复正常。通过刺激白介素-2和γ-干扰素促进细胞免疫反应。

5、匹多莫德水溶性差且其单位制剂中的含量也较大(一般为每单位制剂中含匹多莫德400毫克)。由于匹多莫德的化学结构类似于二肽，其在酸、碱、热条件下均不稳定，而且口服吸收差，文献报道，口服400毫克匹多莫德生物利用度仅为42％。

6、目前为止，没有关于匹多莫德共晶物的相关报道。

技术实现思路

1、针对匹多莫德在溶解度以及稳定性方面的不足的技术问题，本发明提供一种匹多莫德共晶、其制备方法及其应用，改善其水溶性和化学稳定性，可以有效降低生产、储存和运输成本。

2、为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：

3、第一方面，本发明提供一种匹多莫德共晶，为匹多莫德-烟酸共晶，匹多莫德与烟酸的摩尔比为1:1。

4、在一些实施例中，在使用cu-kα辐射获得的2θ角度表示的x射线粉末衍射图中，该共晶在7.14±0.2°、15.53±0.2°、18.19±0.2°处具有特征峰。

5、优选的，在使用cu-kα辐射获得的2θ角度表示的x射线粉末衍射图中，该共晶在19.53±0.2°、22.45±0.2°、24.37±0.2°、26.88±0.2°处具有特征峰。

6、进一步优选的，在使用cu-kα辐射获得的2θ角度表示的x射线粉末衍射图中，该共晶还在9.10±0.2°、11.21±0.2°、14.23±0.2°、17.53±0.2°、20.65±0.2°、21.68±0.2°、23.23±0.2°、24.81±0.2°、25.87±0.2°、28.73±0.2°、29.40±0.2°、32.46±0.2°、35.88±0.2°处具有特征峰。

7、在一些实施例中，所述匹多莫德共晶，其差示扫描量热分析图中，在约180±2℃(onset温度)有特征熔融峰。

8、在一些实施例中，所述匹多莫德共晶在约150℃开始失重，到约400℃失重82％。

9、第二方面，本发明提供所述匹多莫德共晶的制备方法，包括如下步骤：将匹多莫德和烟酸按比例混合后，添加有机溶剂后研磨，即得。

10、药物共晶是指药物活性成分(active pharmaceutical ingredient，api)与其他生理上可接受的配体(co-crystal former,ccf)，如酸、碱、盐、非离子化合物分子等以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其他非共价键相连结合在同一晶格中而形成的新固态形式。其中api和ccf在室温下均为固体，且各组分间存在固定的化学计量比。共晶的形成并不需要在api与ccf间生成新的共价键，或对分子进行破坏，只是二元或多元组分重新排列后的自我组装。共晶的优势在于主分子api不仅可以是酸性或碱性分子，也可以是非离子化分子。形成的共晶与现存的api或其盐的固体形式相比可能会具有独特的性质，然而，共结晶形成并非可预测的并且实际上并非始终是可能的。此外，直到它形成为止，尚无预测特定化合物的共结晶的特性的方式。基于上述原因，发掘具有药学可接受特性化合物的共结晶条件可能需要花费大量时间、努力和资源。

11、发明人通过大量研发试验，筛选出烟酸可以采用研磨的方式与匹多莫德共晶，以改善匹多莫德的水溶性和化学稳定性。

12、在一些实施例中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈中的一种或几种。

13、优选的，所述有机溶剂为乙醇。

14、在一些实施例中，研磨过程中，研磨球的质量为混合原料质量的2-10倍，进一步优选为3-5倍。

15、所述混合原料为匹多莫德与烟酸的混合物。

16、优选的，研磨过程中的转速为100-1000转/min，优选为300-600转/min，更优选为500转/min；

17、研磨方式为：单次研磨时间为1-5min，间隔1-5min，循环1-5次。

18、采用研磨法能有效缩短生产周期，减少生产成本，具有较好的工业应用前景。

19、第三方面，本发明提供一种药物组合物，其包含所述匹多莫德共晶，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

20、第四方面，本发明提供所述匹多莫德共晶或所述药物组合物在制备免疫反应促进药物中的应用。

21、在一些实施例中，所述免疫反应包括非特异性免疫反应和特异性免疫反应。

22、第五方面，本发明提供一种治疗免疫反应相关疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效剂量的所述匹多莫德共晶或所述药物组合物。

23、上述本发明的一种或多种实施例取得的有益效果如下：

24、所述匹多莫德共晶为匹多莫德-烟酸共晶，其中匹多莫德与烟酸的摩尔比为1:1，可通过研磨法制备，制备工艺简便易行、成本低廉、便于在工业制药中大规模推广。

25、匹多莫德-烟酸共晶有显著改善的水溶性以及化学稳定性，可以有效降低生产、储存和运输成本。

技术特征：

1.一种匹多莫德共晶，其特征在于：所述匹多莫德共晶为匹多莫德-烟酸共晶，匹多莫德与烟酸的摩尔比为1:1。

2.根据权利要求1所述的匹多莫德共晶，其特征在于：在使用cu-kα辐射获得的2θ角度表示的x射线粉末衍射图中，该共晶在7.14±0.2°、15.53±0.2°、18.19±0.2°处具有特征峰；

3.根据权利要求1所述的匹多莫德共晶，其特征在于：所述匹多莫德共晶，其差示扫描量热分析图中，在约180±2℃有特征熔融峰；

4.权利要求1-3任一所述匹多莫德共晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将匹多莫德和烟酸按比例混合后，添加有机溶剂后研磨，即得。

5.根据权利要求4所述的匹多莫德共晶的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈中的一种或几种；

6.根据权利要求4所述的匹多莫德共晶的制备方法，其特征在于：研磨过程中，研磨球的质量为混合原料质量的2-10倍，进一步优选为3-5倍；

7.一种药物组合物，其特征在于：其包含权利要求1-3任一所述匹多莫德共晶，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

8.权利要求1-3任一所述匹多莫德共晶或权利要求8所述药物组合物在制备免疫反应促进药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述免疫反应包括非特异性免疫反应和特异性免疫反应。

10.一种治疗免疫反应相关疾病的方法，其特征在于：包括向受试者施用治疗有效剂量的权利要求1-3任一所述匹多莫德共晶或权利要求7所述药物组合物。

技术总结本发明属于药物化学与结晶工艺技术领域，具体公开了一种匹多莫德共晶、其制备方法及其应用，所述匹多莫德共晶为匹多莫德‑烟酸共晶，匹多莫德与烟酸的摩尔比为1:1，通过将匹多莫德与烟酸共晶，可以有效改善匹多莫德的水溶性和化学稳定性。技术研发人员：颜世强,侯慧杰,张俊杰,刘桂永,何淑旺,解春文,王英新,胡醒受保护的技术使用者：山东达因海洋生物制药股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/10/10