治疗痉挛的化合物和方法与流程

本发明涉及用于治疗和预防痉挛的化合物、组合物和方法。

背景技术：

1、本发明涉及用于治疗和预防痉挛的化合物、组合物和方法。

2、痉挛被定义为由于拉伸反射的过度兴奋而导致的紧张性拉伸反射的速度依赖性增加以及夸张的运动。chang, e.,等人, crit rev phys rehabil med., 2013, 25(1-2):11–22。它是出现在患有各种中枢神经系统病症的各个年龄段患者中众所周知的现象，可能是一次创伤性损伤或慢性神经系统疾患的特征。同上；stevenson v, playford d.,medicine, 2012, 40:513–7。它通常被认为是上运动神经元综合征的一个组成部分，即控制自主骨骼运动的上运动神经元受损后出现的运动控制变化。上运动神经元病理的一些实例包括脊髓损伤(sci)、脑瘫、中风、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症(ms)。事实上，痉挛是ms最常见的症状，90%的患者都有这种症状。ashton jc., degener neurol neuromusculdis., 2011, 1:15–23。

3、痉挛可能导致丧失能力，并可随时通过各种刺激引发。便秘、尿路感染和压迫性溃疡等外部因素可能会加剧痉挛及其症状。kischka u., medicine, 2008 36:616–9。痉挛还会造成功能限制和疼痛的后遗症，包括关节活动性减弱、肌肉柔韧性降低以及因气道阻塞而导致的睡眠障碍。如果不及时治疗，痉挛可能会导致畸形，例如脊柱后侧凸和挛缩，这些畸形很难矫正。chang，同上。

4、现有的用于治疗痉挛的治疗剂包括中枢作用药剂，例如巴氯芬、可乐定和替扎尼定，抗惊厥剂，例如苯二氮卓类和加巴喷丁，以及外周作用药剂，例如丹曲林。每种治疗剂都会伴随有不良反应。同上。例如，巴氯芬(一种用作痉挛一线治疗的gaba b激动剂)的不良反应包括全身肌肉松弛、镇静和疲劳。chou r. 等人, j pain symptom manage., 2004, 28:140–75。由于潜在的肝毒性，使用巴氯芬时应监测肝功能。由于老年患者容易嗜睡，因此不建议老年患者口服巴氯芬。此外，在治疗脑损伤恢复期的患者时应谨慎，因为有证据表明这会对大脑可塑性产生有害影响。停止巴氯芬治疗与高热、癫痫发作和精神状态改变有关。chang，同上。

5、用于治疗痉挛的α-2激动剂包括可乐定和替扎尼定。可乐定很少单独用于治疗痉挛，因为其副作用包括低血压、心动过缓和嗜睡。rabchevsky ag, kitzman ph.,neurotherapeutics 2011, 8:274–82。替扎尼定通常与巴氯芬等其他口服药物一起使用，由于其半衰期短，需要频繁服用，并且可能伴有镇静、低血压、口干、肌肉无力和幻觉等副作用。替扎尼定禁用于正在服用高血压药物的患者，并且已知会延长qt间期。chang，同上。

6、用于治疗痉挛的抗惊厥剂也会带来多种不良反应。例如，地西泮和氯硝西泮会引起明显的镇静作用，长期使用会导致依赖性和耐受性增加。加巴喷丁通常不用作一线治疗药物，可能会导致嗜睡、震颤和眼球震颤。lapeyre e, 等人, neuro rehabilitation,2010, 27:193–200。

7、虽然熟练的医生通常会改变用于治疗患者痉挛的药物类型和剂量，但显然需要新的治疗方法，特别是避免与现有药物相关的副作用和成瘾危险的方法。

技术实现思路

1、本发明基于以下发现：通过抑制转接物关联激酶1(aak1)可以减少痉挛。因此，本发明的一个实施方案包括一种治疗或预防痉挛的方法，其包括抑制有需要的患者的转接物关联激酶1(aak1)。另一个实施方案包括一种治疗或预防痉挛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗或预防有效量的aak1抑制剂。

2、在本发明的某些实施方案中，患者患有脊髓损伤、脑瘫、中风、肌萎缩侧索硬化症或多发性硬化症。

3、在某些实施方案中，aak1抑制剂为式(i)化合物：

4、

5、(i)，

6、或其药学上可接受的盐，其中：

7、a选自

8、、、、、、和；

9、其中“”表示与b的连接点；

10、b选自

11、、、、、和；其中“*”表示与r5的连接点，“**”表示与环a的连接点；

12、r1选自氢、氨基、-co2h、二氟甲基、乙基、卤基、羟甲基、甲氧基、甲基、-nhc(o)ch3、-nhco2ch3、三氟甲氧基和三氟甲基；

13、r2选自氢、氰基、-ch2oh、卤基和甲基；

14、r3选自氢、氰基、环丙基、二氟甲基、卤基、羟甲基、甲氧基、甲基、甲基磺酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-ch2n(ch3)2和含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元芳环；

15、r4选自氢、卤基和甲基；

16、r5选自

17、、和；

18、r6选自氢、乙基、氟甲基、二氟甲基、甲基和三氟甲基；并且

19、r7为甲基。

20、在一些实施方案中，aak1抑制剂为式(i)化合物：

21、

22、(ii)，

23、或其药学上可接受的盐，其中：

24、a选自

25、、、、、和，其中“”表示与b的连接点；

26、b选自苯基和吡啶基；

27、r1选自氢、二氟甲基、卤基、甲氧基、甲基、-nhc(o)ch3、-nhco2ch3和三氟甲基；

28、r2选自氢、-ch2oh和卤基；

29、r3选自氢、氰基、环丙基、二氟甲基、卤基、羟甲基、甲氧基、甲基、三氟甲氧基、三氟甲基和含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元芳环；

30、r4选自氢、卤基和甲基；并且

31、r6选自氢、乙基、氟甲基、二氟甲基、甲基和三氟甲基。

32、在本发明的某些实施方案中，a为

33、、和。

34、在某些实施方案中，b为

35、和。

36、在某些实施方案中，r5为

37、。

38、本发明的一个特定实施方案包括一种治疗或预防痉挛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗或预防有效量的转接物关联激酶1(aak1)抑制剂，其中所述aak1抑制剂为(s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺：

39、

40、或其药学上可接受的盐。一种特定的盐为((s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-铵磷酸二氢盐，其可以口服施用。

1.一种治疗或预防痉挛的方法，其包括抑制有需要的患者的转接物关联激酶1(aak1)。

2.一种治疗或预防痉挛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗或预防有效量的aak1抑制剂。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述患者患有脊髓损伤、脑瘫、中风、肌萎缩侧索硬化症或多发性硬化症。

4.如权利要求2所述的方法，其中所述aak1抑制剂为式(i)化合物：

5.如权利要求4所述的方法，其中所述aak1抑制剂为式(ii)化合物：

6.如权利要求5所述的方法，其中a为

7.如权利要求5所述的方法，其中b为

8.如权利要求5所述的方法，其中r5为

9.一种治疗或预防痉挛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗或预防有效量的转接物关联激酶1(aak1)抑制剂，其中所述aak1抑制剂为(s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺：

10.如权利要求9所述的方法，其中所述aak1抑制剂为((s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-铵磷酸二氢盐。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述aak1抑制剂的熔点为184±2℃。

12.如权利要求9所述的方法，其中所述患者患有脊髓损伤、脑瘫、中风、肌萎缩侧索硬化症或多发性硬化症。

13.如权利要求9所述的方法，其中所述aak1抑制剂通过口服施用。