苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类化合物、其制备方法及其应用与流程

本发明涉及化学医药，具体涉及一种苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类化合物、其制备方法及其应用。

背景技术：

1、胰高血糖素样肽-1(glp-1)是由肠道上皮l细胞分泌的一种肽类激素，广泛分布于胰腺、胃和小肠黏膜以及心、肺、中枢神经系统中。glp-1和体内的glp-1受体(glp-1r)特异性结合之后激活细胞膜内环腺苷酸(camp)和丝裂原激活蛋白激酶(mapk)通路，继而发挥多种作用，比如促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胰岛β细胞凋亡、延缓胃排空、抑制摄食等等。目前已经开发出glp-1受体激动剂(glp-1ra)以作为对ii型糖尿病的治疗。越来越多的临床实验也证实了glp-1ra除了在糖尿病治疗中发挥优势作用外，还能在肥胖和非酒精性脂肪肝炎(nash)、心血管疾病和神经系统疾病中发挥不同作用，除此之外glp-1还能与肾脏、皮肤等相关受体结合影响组织代谢(四川医学,2020,41(10):1089-1093.)。

2、目前上市的glp-1受体激动剂为多肽类药物，比如索马鲁肽、利拉鲁肽、艾赛那肽、度拉糖肽等等，但是因为肽类glp-1的口服生物利用度差，服用不便，所以高度期望具有良好口服生物利用度的小分子glp-1受体的激动剂。目前处于临床开发阶段的小分子glp-1受体激动剂有vtv公司的ttp-273和辉瑞公司的pf-06882961，所以迫切需要开发更多的glp-1受体激动剂。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一种苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类化合物，如通式(i)、通式(ii)、通式(ii’)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)、通式(vii)、通式(viii)、通式(ix)、通式(ii-3)、通式(v-3)等所述，及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物；

2、本发明的另一目的在于提供一种包含上述任一化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物作为活性成分，与药学上可接受的载体形成的药物组合物；

3、本发明的另一目的在于提供上述通式的化合物或或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物作为glp-1r激动剂的用途；

4、本发明的另一目的在于提供上述通式的化合物或或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物在治疗和/或预防i型糖尿病、ii型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、代谢综合征、高血糖症、葡萄糖耐受不良、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、心血管疾病、血脂异常、脑梗塞、中风、帕金森病、痴呆、胰岛素抗性和肝脏胰岛素抗性的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防i型糖尿病、ii型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、代谢综合征、高血糖症、葡萄糖耐受不良、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、心血管疾病和血脂异常的药物中的用途；

5、本发明的另一目的在于提供上述通式化合物的制备方法。

6、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

7、在本发明的一些实施方式中，提供了一种如通式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

8、

9、其中：

10、r1选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

11、r2选自：

12、r3相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

13、r4相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

14、环a选自：

15、环b选自：

16、r5相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

17、r6相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个相邻的r6连接形成3-6元的碳环或杂环及苯环，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

18、r7相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

19、其限制条件为当环a是：时，且z选自cr10时，环b不选自：

20、为单键或双键；

21、w选自：n，cr10；

22、x1选自：n，cr10；

23、x2选自：n，cr10；

24、y选自：o，nh；

25、z选自：n，cr10；

26、m选自：0、1或2；

27、n选自：0、1或2；

28、p选自：0、1、2或3；

29、q选自：0、1、2、3或4；

30、r8选自：氢原子、卤素、c1-c6的烷基、c1-c6的环烷基、杂环基和芳基；

31、r9选自：氢原子、c1-c6的烷基和烯基；

32、r10选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。

33、在本发明的一些实施方式中，上述的通式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中优选地：

34、r1选自氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任选的被一个或多个卤素取代基所取代；

35、r3相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任选的被一个或多个卤素取代基所取代；

36、r4相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任选的被一个或多个卤素取代基所取代。

37、在本发明的一些实施方式中，上述的通式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中优选地：

38、r5相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任选的被一个或多个卤素取代基所取代；

39、r6相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基，或者两个相邻的r6连接形成3-6元的碳环或杂环及苯环，其中所述的c1-c6的烷基任选的被一个或多个卤素取代基所取代；

40、r7相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任选的被一个或多个卤素取代基所取代；

41、r10选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任选的被一个或多个卤素取代基所取代。

42、在本发明的一些实施方式中，上述的通式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中优选地：

43、w选自：n，cr10；

44、x1选自：n，cr10；

45、x2选自：n，cr10；

46、y选自：o；

47、z选自：n，cr10；

48、r10选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任选的被一个或多个卤素取代基所取代。

49、在本发明的一些实施方式中，上述的通式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中优选地：

50、环a选自：

51、环b选自：

52、其限制条件为当环a是：时，且z选自cr10时，环b不选自：

53、在本发明的一些实施方式中，上述的通式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中优选地：

54、环b选自：

55、r7相同或不同，且各自独立地选自：氢原子和卤素；

56、r8选自氢原子、f、cl、甲基、乙基、环丙基、苯基、呋喃基。

57、在本发明的一些实施方式中，提供了一种如通式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

58、

59、其中：

60、r2选自：

61、r3独立地选自：氢原子、卤素；

62、r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可进一步被一个或多个卤素取代；

63、r5独立地选自：卤素；

64、r6独立地选自：氢原子、卤素、c1-c6的烷基、c3-c6的环烷基、苯基、呋喃、c2-c4的烯基；或者，两个相邻的r6连接形成环；

65、w选自：n，cr10；

66、x2选自：n，cr10；

67、q选自：n，ch；

68、p选自：0、1、2或3；

69、m选自：0、1或2；

70、n选自：0、1、2或3；

71、q选自：0、1或2；

72、r10选自：氢原子、卤素。

73、在本发明的一些实施方式中，上述通式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其具有通式(ii-1)所示的结构：

74、

75、其中：

76、r2选自：

77、r3独立地选自：氢原子、卤素；

78、r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可进一步被一个或多个卤素取代；

79、r5独立地选自：卤素；

80、r6独立地选自：氢原子、卤素、c1-c6的烷基、c3-c6的环烷基、苯基、呋喃、c2-c4的烯基；或者，两个相邻的r6连接形成环；

81、w选自：n，cr10；

82、x2选自：n，cr10；

83、q选自：n，ch；

84、p选自：0、1、2或3；

85、m选自：0、1或2；

86、n选自：0、1、2或3；

87、r10选自：氢原子、卤素。

88、在本发明的一些实施方式中，上述通式(ii-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中优选地：所述r3选自氢原子、f；r4选自氢原子、f、cl、氰基、cf3、chf2；x2、q选自ch；r10选自氢原子、f。

89、在本发明的一些实施方式中，上述通式(ii-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其具有通式(ii-1-1)所示的结构：

90、其中优选地：r4选自cl、氰基；r6选自氢原子、f；r10选自氢原子。

91、在本发明的一些实施方式中，上述通式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其具有通式(ii-2)所示的结构：

92、其中：

93、r2选自：

94、r3独立地选自：氢原子、卤素；

95、r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可进一步被一个或多个卤素取代；

96、r5独立地选自：卤素；

97、w选自：n，cr10；

98、x2选自：n，cr10；

99、p选自：0、1、2或3；

100、n选自：0、1、2或3；

101、r10选自：氢原子、卤素。

102、在本发明的一些实施方式中，上述通式(ii-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中优选地：所述r5选自f；r3选自氢原子、f；x2选自ch；r10选自氢原子、f。

103、在本发明的一些实施方式中，上述通式(ii-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其具有通式(ii-2-1)所示的结构：

104、其中优选地：所述r4选自氢原子、cl、氰基；r10选自氢原子。

105、在本发明的一些实施方式中，提供了一种如通式(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

106、

107、其中：

108、r2选自：

109、r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基；

110、r6独立地选自：氢原子、卤素、c1-c6的烷基、c3-c6的环烷基、苯基、呋喃；

111、w选自：n，cr10；

112、q选自：n，ch；

113、a选自：o，s；

114、n选自：0、1、2或3；

115、r10选自：氢原子、卤素；

116、为单键或双键；

117、优选地，所述r6独立地选自：氢原子、卤素；r10选自氢原子。

118、在本发明的一些实施方式中，提供了一种如通式(iv)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

119、

120、其中：

121、r2选自：

122、r3独立地选自：氢原子、卤素；

123、r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基；

124、r6独立地选自：氢原子、卤素、c1-c6的烷基、c3-c6的环烷基、苯基、呋喃、c2-c4的烯基；或者，两个相邻的r6连接形成环。

125、w选自：n，cr10；

126、q选自：n，ch；

127、a选自：o，s；

128、e选自：n，ch；

129、m选自：0、1或2；

130、n选自：0、1或2；

131、q选自：0、1或2；

132、r10选自：氢原子、卤素；

133、当e为ch，且q为ch时，两个相邻的r6连接成环；

134、优选地，其具有通式(iv-1)所示的结构：

135、其中所述r10选自氢原子、f；q、e中至少一个为n；a选自o；r6选自氢原子、f；n为1；

136、或者，优选地，其具有如通式(iv-2)所示的结构：

137、进一步优选地，所述r3选自氢原子、f；r10选自氢原子、f；a选自o；e选自ch；n为1；更进一步优选地，r2选自：r10选自氢原子。

138、在本发明的一些实施方式中，提供了一种如通式(v)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

139、其中：r2选自：r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可进一步被一个或多个卤素取代；r6独立地选自：氢原子、卤素、c1-c6的烷基、苯基、呋喃、c2-c4的烯基；或者，两个相邻的r6连接形成环；w选自：n，cr10；n选自：0、1、2或3；q选自：0、1或2；r10选自：氢原子、卤素；

140、优选地，其具有如通式(v-1)所示的结构：

141、进一步优选地，r4选自氢原子、f、cl、氰基、cf3、chf2；r6选自氢原子、f；r10选自氢原子；n为1；更进一步优选地，r4选自氢原子、cl、氰基；

142、或者，优选地，其具有如通式(v-2)所示的结构：

143、进一步优选地，所述r4选自氢原子、cl；r10选自氢原子；n为1。

144、在本发明的一些实施方式中，提供了一种如通式(vi)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

145、其中：r2选自：r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基；r6独立地选自：氢原子、卤素、c1-c6的烷基；w选自：n，cr10；q选自：n，ch；a选自：o、s；n选自：0、1或2；r10选自氢原子、卤素。

146、在本发明的一些实施方式中，提供了一种如通式(vii)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

147、其中：r2选自：r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基；r6独立地选自：氢原子、卤素；w选自n、cr10；n选自：0、1或2；r10选自氢原子、卤素。

148、在本发明的一些实施方式中，提供了一种如通式(viii)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

149、其中：r2选自：r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基；r6独立地选自：氢原子、c2-c4的烯基；或者，两个r6连接形成环；w选自n、cr10；q选自：n，ch；a选自：o、s；n选自：0、1或2；q选自：0或1；r10选自氢原子、卤素。

150、在本发明的一些实施方式中，提供了一种如通式(ix)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

151、其中：r2选自：r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基；r5选自氢原子、f；r6独立地选自：氢原子、卤素；n选自：0、1或2；q选自：0或1。

152、在本发明的一些实施方式中，提供了一种如通式(ii-3)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

153、

154、其中：

155、r1选自：氢原子、卤素；

156、r2独立地选自：

157、r3独立地选自：氢原子、卤素；

158、r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基；

159、r5独立地选自：卤素；

160、r6独立地选自：氢原子、卤素、c1-c6的烷基；

161、w选自：n，ch；

162、p选自：0、1、2或3；

163、m选自：0、1或2、3；

164、n选自：0、1、2或3；

165、q选自：0、1或2；

166、s选自0、1或2；

167、优选地，其具有通式(ii-3-1)所示的结构：

168、

169、其中，r1a、r1b独立地选自氢原子、f；

170、r2为：

171、r6独立地选自：氢原子、卤素；

172、m选自1或2；

173、p选自：1、2或3；

174、进一步优选地，其具有通式(ii-3-2)所示的结构：

175、

176、其中，r3a、r3b独立地选自f、氢原子；

177、r4独立地选自f、cl、氰基；

178、r5a、r5b、r5c独立地选自氢原子、f；

179、r6独立地选自氢原子、f、cl；

180、更进一步优选地，r3a、r3b不同时为f，r5a、r5c独立地选自氢原子、f，r5b为氢原子。

181、在本发明的一些实施方式中，提供了一种如通式(v-3)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

182、

183、其中：

184、r2选自：

185、r3独立地选自：氢原子、卤素；

186、r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基；

187、r6独立地选自：氢原子、卤素、c1-c6的烷基；

188、w选自：n，ch；

189、m选自：0、1或2；

190、n选自：0、1、2或3；

191、q选自：0、1或2；

192、优选地，其具有通式(v-3-1)所示的结构：

193、

194、其中，r3选自氢原子、卤素；r4选自氢原子、卤素、氰基；r6选自氢原子、卤素；

195、进一步优选地，r3选自氢原子、f；r4选自氢原子、cl、氰基；r6选自氢原子、cl；

196、进一步优选地，r4为cl。

197、在本发明的一些实施方式中，提供了一种如通式(ii’)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

198、

199、其中：

200、r1选自：氢原子、卤素；

201、r2选自：

202、r3独立地选自：氢原子、卤素；

203、r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基、c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可进一步被一个或多个卤素取代；

204、r5独立地选自：氢原子、卤素；

205、r6独立地选自：氢原子、卤素、c1-c6的烷基、c3-c6的环烷基、苯基、呋喃、c2-c4的烯基；

206、w选自：n，cr10；

207、x2选自：n，cr10；

208、q选自：n，ch；

209、p选自：0、1、2或3；

210、m选自：0、1、2或3；

211、n选自：0、1、2或3；

212、q选自：0、1或2；

213、s选自0、1或2；

214、r10选自：氢原子、卤素；

215、优选地，其具有通式(ii’-1)所示的结构：

216、

217、其中：

218、所述r3选自氢原子、f；

219、r4选自氢原子、f、cl、氰基、cf3、chf2；

220、x2、q选自ch；r10选自氢原子、f；

221、或者，

222、优选地，其具有通式(ii’-3)所示的结构：

223、

224、其中：

225、r4独立地选自：氢原子、卤素、氰基；

226、r6独立地选自：氢原子、卤素、c1-c6的烷基；

227、w选自：n，ch。

228、在本发明的一些实施方式中，上述通式(ii’-1)所示的结构进一步为通式(ii’-1-1)所示的结构：

229、

230、其中：

231、所述r4选自cl、氰基；

232、r6选自氢原子、f；

233、r10选自氢原子。

234、在本发明的一些实施方式中，上述通式(ii’-3)所示的结构进一步为通式(ii’-3-1)所示的结构：

235、

236、其中：

237、r1a、r1b独立地选自氢原子、f；

238、r2为：

239、r6独立地选自：氢原子、卤素；

240、m选自1或2；

241、p选自：1、2或3；

242、优选地，通式(ii’-3)所示的结构进一步为通式(ii’-3-2)所示的结构：

243、

244、其中：

245、r3a、r3b独立地选自f、氢原子；

246、r4独立地选自f、cl、氰基；

247、r5a、r5b、r5c独立地选自氢原子、f；

248、r6独立地选自氢原子、f、cl；

249、进一步优选地，r3a、r3b不同时为f，r5a、r5c独立地选自氢原子、f，r5b为氢原子。

250、在本发明的一些实施方式中，提供了如下所示的化合物，但不限于以下具体化合物：

251、

252、

253、

254、

255、

256、

257、

258、

259、

260、

261、在本发明的一些实施方式中，提供了一种药物组合物，其至少包含一种本文中描述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂。

262、在本发明的一些实施方式中，提供了本文中描述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及前述的药物组合物在制备用于glp-1受体激动剂的药物中的用途。

263、在本发明的一些实施方式中，提供了本文中描述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防i型糖尿病、ii型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、代谢综合征、高血糖症、葡萄糖耐受不良、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、心血管疾病、血脂异常、脑梗塞、中风、帕金森病、痴呆、胰岛素抗性和肝脏胰岛素抗性的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防i型糖尿病、ii型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、代谢综合征、高血糖症、葡萄糖耐受不良、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、心血管疾病和血脂异常的药物中的用途。

264、定义和一般术语：

265、以下术语等用于描述本发明。应该理解，如本领域普通技术人员所理解的那样，没有具体定义的术语被赋予与在本发明的上下文中使用该术语一致的含义。

266、本发明所使用的术语“烷基”是指饱和脂肪族烃基基团，该术语包括直链和支链烃基。诸如，c1-c6烷基。“c1-c6烷基”指具有1至6个碳原子的烷基，例如具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如正丙基、异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、己基(例如正己基)等。

267、本发明所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯。

268、本发明所使用的术语“烯基”是指含有碳碳双键的脂族烃基团，优选具有2至10个碳原子的直链或支链，如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。

269、本发明所使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基，优选具有2至10个碳原子的直链或支链烃基，如，乙炔基、丙炔基和丁炔基。

270、本发明所使用的术语“环烷基”是指非芳香族的单或多环系，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，优选环丙基。

271、本发明所使用的术语“杂环基”是指“杂环基”或“杂环”，其含有1个或多个选自o、n或s的杂原子的饱和或不饱和的单环或多环系，优选3-10元的单环或多环。

272、本发明所使用的术语“芳基”是指芳族基团，诸如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基和联苯基，优选苯基。

273、本发明所使用的术语“杂芳基”是指含有1个或多个选自o、n或s的杂原子的芳香环，所述杂芳基可以为单-、双-或三环环系，如：喹啉基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑、吲哚基等。

274、本发明所使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。

275、本发明所使用的术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成但是原子和基团的空间排列不同的化合物。这些包括对映体、非对映体、几何异构体、阻转异构体或构象异构体。

276、本发明所使用的术语“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性，以及它们的混合物，如外消旋混合物。

277、本发明所使用的“溶剂合物”来描述包括有任一上述化学式的化合物或其药学上可

278、接受的盐以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时，采用术语“水合物”。

279、本发明所使用的术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。

280、本发明的化合物还可在组成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射标记，如氘(d)、氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c)。本发明化合物的所有同位素变型，不论放射与否，均涵盖在本发明的范围内。

281、此外，任一上述化学式的化合物的前药和酯也涵盖在本发明的范围内。

282、取得的有益技术效果：

283、1)本发明的化合物具备优异的生物活性，例如，化合物14、化合物17、化合物18、化合物19、化合物21、化合物38、化合物67、化合物87、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物99、化合物100、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107和化合物108等25个化合物的体外细胞活性显著优于现有技术化合物；例如，化合物17、化合物19、化合物21、化合物38、化合物61、化合物93、化合物94、化合物99、化合物100、化合物106和化合物107在体内的降糖效果还显著优于现有技术化合物。

284、2)本发明的化合物具备良好的药代动力学性质，例如能够有效延长半衰期和增加血浆暴露量，化合物21、化合物93、化合物94、化合物99、化合物100等的体内半衰期显著优于现有技术化合物。

285、3)本发明的化合物还具备安全的herg心脏毒性。