硝基咪唑衍生物、联合用药物在制备抗药物敏感性肺结核药物上的用途的制作方法

本发明属于生物医药，具体涉及硝基咪唑衍生物、联合用药物在制备抗药物敏感性肺结核药物上的用途。

背景技术：

1、结核病(tb)是一种具有传染性的疾病，对全球人类健康构成了严重威胁。其致病菌是结核分枝杆菌。当前推荐的治疗方案是联合化疗，包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。然而，这种治疗既漫长又具有毒性。

2、结核病尤其是药物敏感结核病(ds-tb)，一直存在用药选择少的问题，这直接影响着结核病患者的治疗效果，通常随之而来，要么是新发(3-4％)要么是由于治疗失败(18-21％)。数十年来，全球范围内仅有几款抗药物敏感结核病新药推向市场，比如贝达喹啉、德拉马尼、普雷托马尼。但已上市的结核药物都存在相当程度的副作用，包括肝毒性、心脏毒性、生殖毒性、骨髓抑制、肾毒等，并且存在水溶性差以及非线性剂量效应的问题，还均有qt间期延长的潜在风险，这些问题在临床上可能导致致命的副作用。也有结核病的现有治疗应用了美国公共卫生署推荐的多种药剂的组合的配方，包括首先使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组合两个月，然后再单独使用异烟肼和利福平组合四个月，其已经使用了超过50年，耐药问题极其严重。而且这些药物均存在安全性差，价格昂贵两大问题。

3、式i等硝基咪唑衍生物是近几年研发出的一种抗结核新药。据已有的体外活性，药代动力学和体内药效的结果来看，该药物在体外的抗分枝杆菌活性与德拉马尼相当，具有优异的体内药效、肺部组织分布以及良好的安全性。但目前关于这类硝基咪唑衍生物在临床研究上对抗药物敏感性肺结核患者的早期杀菌活性、安全性、耐受性及药代动力学特征的随机、开放、多中心研究效果，还有待进一步研究。

技术实现思路

1、为了解决硝基咪唑衍生物(如式i化合物)对预防或治疗药物敏感性肺结核患者在临床上的研究空白，本发明提供了硝基咪唑衍生物、联合用药物在制备抗药物敏感性肺结核药物上的用途。

2、为实现上述申请目的，本技术采用的技术方案如下：

3、第一方面，本发明提供了一种硝基咪唑衍生物、其药学上可接受的形式或其药物组合物在制备抗药物敏感性肺结核药物中的用途；其中，所述硝基咪唑衍生物选自以下结构式的化合物：

4、

5、所述药学上可接受的形式为药学上可接受的盐或光学异构体；

6、所述硝基咪唑衍生物、其药学上可接受的形式或其药物组合物的有效成分剂量为20mg/日～480mg/日。

7、优选的，上述用途中，所述硝基咪唑衍生物为式i所示化合物；

8、

9、优选的，上述用途中，所述盐为苯磺酸盐。

10、优选的，上述用途中，式i化合物苯磺酸盐的有效成分剂量为20mg/日～400mg/日。

11、更优选的，上述用途中，式i化合物苯磺酸盐的有效成分剂量为200mg/日～400mg/日。

12、其中，上述用途中，式i化合物苯磺酸盐的给药方案为每日一次、每日两次或每日三次。

13、最优选的，上述用途中，式i化合物苯磺酸盐的有效成分用药剂量和方式为100mgbid或200mg bid。

14、本发明还提供了一种硝基咪唑衍生物、其药学上可接受的形式或其药物组合物的联合用药物在制备抗药物敏感性肺结核药物中的用途；其中，所述硝基咪唑衍生物选自以下结构式的化合物：

15、

16、所述药学上可接受的形式为药学上可接受的盐或光学异构体；

17、所述硝基咪唑衍生物、其药学上可接受的形式或其药物组合物的有效成分剂量为20mg/日～480mg/日；

18、所述联合用药物是分别或同时给药的硝基咪唑衍生物、其药学上可接受的形式或其药物组合物，与其他抗药物敏感性肺结核的药物。

19、优选的，上述联合用药物的用途中，所述硝基咪唑衍生物为式i所示化合物；

20、

21、优选的，上述联合用药物的用途中，所述盐为苯磺酸盐。

22、优选的，上述联合用药物的用途中，式i化合物苯磺酸盐的有效成分剂量为20mg/日～400mg/日。

23、更优选的，上述联合用药物的用途中，式i化合物苯磺酸盐的有效成分剂量为200mg/日～400mg/日。

24、其中，上述联合用药物的用途中，式i化合物苯磺酸盐的给药方案为每日一次、每日两次或每日三次。

25、最优选的，上述联合用药物的用途中，式i化合物苯磺酸盐的有效成分用药剂量和方式为100mg bid或200mg bid。

26、其中，上述联合用药物的用途中，所述其他抗药物敏感性肺结核的药物包括贝达喹啉、利奈唑胺、莫西沙星/左氧氟沙星、氯法齐明、环丝氨酸、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺或乙胺丁醇中的至少一种。

27、在本发明中，药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见例如“remington′s pharmaceutical sciences”，mack publishingcompany,easton,pa.,(2005)；和“药用盐手册：性质、选择和应用”(handbook ofpharmaceutical salts：properties,selection,and use)，stahl and wermuth(wiley-vch,weinheim,germany,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。

28、“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-胺基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专利已知的方法制备。

29、“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱己咖啡因。这些盐可通过已知的方法制备。

30、在本发明中，药物组合物是以本发明所述的硝基咪唑衍生物或其药学上可接受的形式为活性成分，辅以药学上可接受的载体。

31、在本发明中，有效成分剂量是以化合物计，如以式i化合物计。

32、有益效果：

33、本发明通过动物试验验证了，式i等硝基咪唑衍生物及其苯磺酸盐的动物长毒试验组织解剖无明显异常，无明显药物蓄积，无明显生殖毒性，无明显心脏毒性；通过i期临床试验验证了，式i等硝基咪唑衍生物及其苯磺酸盐无qt间期延长，心脏安全性明显优于德拉马尼，式i等硝基咪唑衍生物及其苯磺酸盐母体药及主要代谢物的半衰期均短于德拉马尼及其代谢物，更安全；特别是通过ii期临床试验，以及优化用药剂量和方式验证了，式i等硝基咪唑衍生物及其苯磺酸盐相对于德拉马尼等药物或联合用药物，治疗时间更短，且疗效显著，患者空洞明显缩小或病灶显著吸收，病灶/空洞吸收率显著高于标准抗结核治疗。式i等硝基咪唑衍生物及其苯磺酸盐安全性极佳，是目前安全性极高的抗结核药物，且对药物敏感性肺结核具有极好疗效，有望作为防治药物敏感性肺结核的新药物或联合用药物。