用于治疗肝病的酰胺杂芳香族化合物的制作方法

背景技术：

1、非酒精性脂肪性肝病(nafld)代表一系列肝病，从单纯性脂肪变性(非酒精性脂肪肝)到伴有或不伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(nash)，再到肝硬化。肝脏脂肪变性被定义为由酒精摄入以外的原因引起的肝脏中脂肪堆积超过5％。nash被定义为伴有炎症和肝细胞损伤的肝脂肪变性，伴有或不伴有纤维化。据估计，全球约有25％的人口患有nafld，预计到2030年，与nafld相关的疾病导致的死亡率将显著增加。

2、迄今为止，还没有批准的nafld(如nash)治疗方法，治疗干预的重点是解决促成nafld发病机制的合并症，包括治疗胰岛素抵抗、肥胖、ii型糖尿病和血脂异常。

3、最近，17βhsd13基因的变体以等位基因剂量依赖性方式与血清转氨酶水平降低以及肝病(包括酒精性和非酒精性肝病、肝硬化和肝细胞癌(hcc))风险降低相关联(abul-husn等人,nengljmed.[新英格兰医学杂志]2018,378(12),1096-106,wang等人,eur revmed pharmacol sci[欧洲医学和药理学综述],2020,24(17),8997-9007)。17βhsd13剪接变体(rs72613567:ta)会产生截短的、不稳定的和酶促失活的蛋白质，因此被表征为17βhsd13功能丧失(lof)变体(ma等人,hepatology[肝脏病学]2019,69(4),1504-19)。lof 17βhsd13(rs72613567:ta)与疾病严重程度降低之间的关联已在具有组织学证实的nafld的其他队列中得到重复，并且在一项对丹麦普通人群中111612名个体的研究中也与较低的血浆转氨酶、降低的肝硬化、hcc和肝相关死亡率风险相关(gellert-kristensen等人,hepatology[肝脏病学],2020,71(1),56-66)。有意义的是，lof 17βhsd13(rs72613567:ta)变体对血浆转氨酶水平的保护作用似乎被肝病的几个关键风险因素(如肥胖、饮酒)以及已确定的遗传风险因素(例如但不限于含马铃薯糖蛋白(patatin)样磷脂酶结构域蛋白3(pnpla3)中的(rs738409c>g)变体)放大。此外，还报道了另外两个17βhsd13lof变体(rs62305723)和(rs143404524)可以防止慢性肝病进展(kozlitina等人,nengl jmed[新英格兰医学杂志],2018,379(19),1876-7)。总的来说，lof 17βhsd13保护性变异体与肝纤维化和肝病进展有更强的相关性，但与脂肪变性无关联。

4、基于对17βhsd13lof变体对肝病风险和进展赋予保护作用的遗传验证，用小分子抑制剂抑制17βhsd13的活性可能是治疗个体中肝病的有效治疗方法，这些肝病例如nafld(例如nash、肝纤维化、肝硬化和孤立性脂肪变性)、肝脏炎症、酒精性脂肪性肝炎(ash)、丙型肝炎病毒(hcv)和肝细胞癌(hcc)，这些个体例如具有肝病的几个关键风险因素(例如肥胖、饮酒)以及已确定的遗传风险因素，例如pnpla3的(rs738409c>g)变体。

5、本披露的化合物至少通过充当17βhsd13抑制剂来提供抗肝病效果。此外，相比于17βhsd4和/或17βhsd9，本披露的化合物可以选择性地抑制17βhsd13。

6、已在人中鉴定出15个17βhsd(hsd17b)成员。不同成员之间的序列同源性很低，但总体结构似乎是保守的。17β-羟基类固醇脱氢酶主要参与性激素代谢。一些17βhsd酶还在胆固醇和脂肪酸代谢中发挥关键作用(labrie等人journalofmolecularendocrinology[分子内分泌学杂志],2000,25,1–16,wen su等人molecular and cellular endocrinology[分子和细胞内分泌学],2019,489,119–125)。清晰的脱靶谱是17βhsd13抑制剂的优势，可以避免由脱靶活性引起的潜在毒性。这包括对其他17βhsd成员的选择性。

7、17βhsd4/d-双功能蛋白(dbp)参与脂肪酸β-氧化和类固醇代谢。17βhsd4广泛表达并在大量外周组织中的雌激素失活中发挥重要作用。已知17βhsd4突变会导致dbp缺乏症，这是一种常染色体隐性遗传的过氧化物酶体脂肪酸β-氧化障碍，通常在出生后的头两年内会致命。17βhsd4中的纯合错义变体已在perrault综合征中鉴定出来，perrault综合征是一种以以下为特征的隐性障碍：女性卵巢发育不全，男性和女性的感音神经性耳聋，以及在一些患者中，神经系统表现(pierce等人am.j.hum.genet.[美国人类遗传学杂志],2010,87,282-8；和chen等人bmc med genet.[bmc医学遗传学],2017,18,91)。

8、17βhsd9/rdh5(视黄醇脱氢酶5)参与类视黄醇代谢。该酶主要在视网膜色素上皮细胞中表达。rdh5基因编码作为视觉周期的一部分的酶，即11-顺式视黄醇脱氢酶，其催化11-顺式-视黄醇还原为11-顺式-视黄醛。rdh5基因突变会导致进行性视锥营养不良或黄斑营养不良以及夜盲症。白点状眼底是罕见的先天性夜盲症，伴视杆系统损伤，其特征是存在许多小的白黄色视网膜病变。这种障碍主要由rdh5基因突变引起(hotta等人am.j.ophthalmol.[美国眼科杂志],2003,135,917-9；和skorczyk-werner等人j.appl.genet.[应用遗传学杂志],2015,56,317-27)。

9、与其他已知的17βhsd13抑制剂相比，本说明书的这些化合物还可以表现出有利的物理性质(例如，更低的亲脂性、较高的水溶解度、较高的渗透性、较低的血浆蛋白结合、和/或较高的化学稳定性)、和/或有利的毒性特征(例如对herg的降低的活性)、和/或有利的代谢或药代动力学特征。因此，这样的化合物可能特别适合作为治疗剂，例如用于治疗肝病。

技术实现思路

1、根据本说明书的一方面，提供了具有式(i)的化合物；

2、

3、其中，

4、a选自

5、

6、每个ra独立地选自h、卤代、rx、-orx和-cn，其中每个rx独立地是任选地被一至三个f取代的c1-3烷基；

7、rb是卤代、-chf2、-cf3、-ochf2或-ocf3；

8、x1、x2和x3中的一个选自nh、o和s，并且x1、x2和x3中的另外两个独立地选自n和cry，其中每个ry独立地是h、-cn、-c(＝o)n(r7)2或rxa，其中rxa独立地是任选地被一至三个f取代的c1-3烷基；

9、r1和r2是这样以使得；

10、(i)r1和r2与它们附接的n原子一起形成环系统，其中该环系统任选地被一个或多个rc取代，其中每个rc独立地选自f、r3、r4、-o(r4)、-o(r5)、r5、r6、-oh、-cn、氧代和-c(＝o)n(r7a)2；

11、(ii)r1选自r8和r4a，并且r2选自r8a和h；或者

12、(iii)r1是r5a并且r2是r8b；

13、每个r3独立地是c1-4烷基或c3-6环烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自r4x、r5x、-o(r4x)、-o(r5x)和f的基团取代；

14、每个r3x独立地是c1-4烷基或c3-6环烷基，其各自任选地被一个或多个f取代；

15、每个r4和r4b独立地是单环或双环5元至9元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自r4x、-o(r4x)、r5x、-o(r5x)、-oh、-cn、c1-4烷氧基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o(c1-4烷基)、-c(＝o)n(r7b)2、r3和卤代的基团取代；

16、r4a是5元单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自r4x、-o(r4x)、r5x、-o(r5x)、-oh、-cn、c1-4烷氧基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o(c1-4烷基)、-c(＝o)n(r7b)2、r3和卤代的基团取代；

17、每个r5、r5a和r5b独立地是苯基，其各自任选地被一个或多个独立地选自r4x、-o(r4x)、r5x、-o(r5x)、-oh、-cn、c1-4烷氧基、-c(＝o)oh、-c(＝o)o(c1-4烷基)、-c(＝o)n(r7b)2、r3和卤代的基团取代；

18、每个r4x独立地是单环或双环5元至9元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自-oh、-cn、c1-4烷氧基、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r7b)2、r3x和卤代的基团取代；

19、每个r5x独立地是苯基，其各自任选地被一个或多个独立地选自-oh、-cn、c1-4烷氧基、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(r7b)2、r3x和卤代的基团取代；

20、r6是c1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立地选自r4x、r5x和f的基团取代；

21、每个r7、r7a、r7b和r7c独立地是h、c1-4烷基或c3-6环烷基；

22、r8、r8a、r8b独立地是c1-4烷基或c3-6环烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自r4b、r5b、f、-oh、-cn、c1-4烷氧基，-c(＝o)o(c1-4烷基)和-c(＝o)n(r7c)2的基团取代；

23、其中该环系统是饱和的或部分饱和的、单环的、双环的或三环的4-13元环，其包含一个n原子和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的另外的杂原子；以及

24、其中每个杂芳基独立地是含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的芳香族环，

25、或其药学上可接受的盐。

26、在另一方面，提供了药物组合物，其包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

27、在另一方面，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。

28、在另一方面，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗肝病。

29、在另一方面，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途。

30、在另一方面，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗肝病的药物中的用途。

31、在另一方面，提供了治疗患者的肝病的方法，该方法包括向该患者施用有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

32、在另一方面，提供了有用于合成具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的中间体。

33、定义

34、为了使本说明书可以更容易理解，下面明确定义了某些术语。此外，定义在整个详细说明中视情况而阐述。

35、如本文所用，术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链和支链饱和烃基。

36、在本说明书中，前缀cx-y(例如在术语(例如“cx-y烷基”等)中使用的)(其中x和y是整数)表示该基团中存在的碳原子的数值范围。合适的c1-3烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、和异丙基。合适的c1-4烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。

37、在本说明书中，如在术语诸如“x元-y元环”等(其中x和y是整数)中所使用的前缀x元-y元指示存在于该基团中的原子(即碳原子和杂原子)的数值范围。

38、如本文所用，术语“烷氧基”是指包含指定数目的碳原子和一个氧原子的饱和基团。为避免疑义，烷氧基基团可以是直链或支链。合适的c1-3烷氧基基团的实例包括甲氧基(ome)、乙氧基(oet)、正丙氧基(onpr)和异丙氧基(oipr)。合适的c1-4烷氧基基团的实例包括甲氧基(ome)、乙氧基(oet)、正丙氧基(onpr)、异丙氧基(oipr)、正丁氧基(onbu)、异丁氧基(oibu)、仲丁氧基(osbu)和叔丁氧基(otbu)。

39、如本文所用，术语“环烷烃”是指饱和碳环。c3-6环烷烃基团的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。

40、如本文所用，术语“环次烷基(cycloalkylidyne)”是指环烷烃的1,1-二基团。c3-6环次烷基的实例是环亚丙基(即)、环亚丁基(即)、环亚戊基(即)和环亚己基(即)。

41、除非另有说明，“卤代”选自cl、f、br和i。在实施例中，卤代选自cl和f。

42、术语“杂原子”是指n、o或s。

43、除非另有说明，术语“杂芳基”是含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的芳香族、单环的或双环的5元至9元环。其中本披露的化合物包含多于一个杂芳基基团，这些杂芳基基团可以相同或不同。杂芳基可以是5或6元单环杂芳基。合适的5元杂芳基基团的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基，呋咱基、1,3,4-噻二唑基和四唑基。合适的6元杂芳基的实例包括吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1,3,4-三嗪基。杂芳基可以是9元双环杂芳基。当杂芳基是双环时，一个或两个环可以是芳香族的。合适的9元杂芳基的实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基(例如6-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基)和苯并[d]噁唑基(例如2-苯并[d]噁唑基)。

44、除非另有说明，术语“杂环烷基”是指包含一个n原子和一个选自n、o和s的另外的杂原子的饱和的单环、双环或三环。为避免疑义，环的其他原子是碳。合适的杂环烷基基团的实例包括4-8元单环杂环烷基、8-11元螺环双环杂环烷基、7-10元稠合双环杂环烷基和8-10元桥接双环杂环烷基。

45、术语“4-8元单环杂环烷基”是指饱和的4-8元单环，其包含一个氮原子和任选地一个选自氮、氧和硫的另外的杂原子，为避免疑义，环的其他原子是碳。合适的4元杂环烷基是氮杂环丁烷-1-基。合适的5元杂环烷基是吡咯烷-1-基。合适的6元杂环烷基基团的实例包括哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基和硫代吗啉-4-基。合适的7元杂环烷基基团的实例包括氮杂环庚烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧氮杂环庚烷-4-基和1,4-硫氮杂环庚烷-4-基。合适的8元杂环烷基基团的实例包括氮杂环辛烷-1-基、1,4-二氮杂环辛烷-1-基、1,5-二氮杂环辛烷-1-基、1,4-氧氮杂环辛烷-4-基、1,5-氧氮杂环辛烷-5-基、1,4-硫氮杂环辛烷基和1,5-硫氮杂环辛烷基。

46、术语“8-11元螺环双环杂环烷基”是指饱和的8-11元双环螺环，其包含一个氮原子和任选地一个选自n、o和s的另外的杂原子，为避免疑义，环的其他原子是碳。合适的8元螺环杂环烷基基团的实例包括5-氮杂螺[2.5]辛-5-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基和4-硫杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基。合适的9元螺环杂环烷基基团的实例包括6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基、5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基和5-硫杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基。合适的10元螺环杂环烷基基团的实例包括7-氮杂螺[4.5]癸-7-基、6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基和6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基。合适的11元螺环杂环烷基基团的实例包括2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基、1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基、1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-4-基和1-硫杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷4-基。

47、术语“7-10元稠合双环杂环烷基”是指饱和的7-10元双环稠合环，其包含一个氮原子和任选地一个选自n、o和s的另外的杂原子，为避免疑义，环的其他原子是碳。合适的7元稠合双环杂环烷基基团的实例包括2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基、2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚-2-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基和2-硫杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基。合适的8元稠合双环杂环烷基基团的实例包括2-氮杂双环[4.2.0]辛-2-基、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.2.0]辛-5-基和2-硫杂-5-氮杂双环[4.2.0]辛-5-基。合适的9元稠合双环杂环烷基基团的实例包括八氢-1h-环戊[b]吡啶-1-基、八氢-1h-环戊[b]吡嗪-1-基、八氢环戊[b][1,4]噁嗪-4-基和八氢环戊[b][1,4]噻嗪-4-基。合适的10元稠合双环杂环烷基基团的实例包括十氢喹啉-1-基、十氢喹喔啉-1-基、八氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基和八氢-2h-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基。

48、术语“8-10元桥接双环杂环烷基”是指饱和的8-10元双环桥环，其包含一个氮原子和任选地一个选自氮、氧和硫的另外的杂原子，其中8-10元稠合双环杂环烷基基团的剩余原子是碳。合适的8-10元桥接双环杂环烷基基团的实例包括3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3-氮杂双环[3.2.2]壬烷和3-氮杂双环[3.3.2]癸烷-3-基。

49、术语“氧代”是指与合适的原子(例如碳)形成双键(即＝o)的氧原子。

50、除非另有说明，术语“环系统”是指饱和的或部分饱和的、单环的、双环的或三环的4-13元环，其包含一个n原子和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的另外的杂原子。为避免疑义，环的其他原子是碳。当环系统是双环时，它可以是螺环的、稠合的或桥接的。合适的单环环系统的实例包括4-6元杂环烷基。合适的双环系统的实例包括8-11元螺环双环杂环烷基、7-10元稠合双环杂环烷基和8-10元桥接双环杂环烷基。

51、术语“饱和的或部分饱和的”环系统是指以下环系统，该环系统是脂肪族的，或者其包含至少一个脂肪族环和一个或两个芳香族环。

52、除非明确说明，否则基团的键合原子可以是该基团的任何合适的原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。

53、为避免疑义，在多个取代基独立地选自一个给定的组的情况下，所选择的取代基可以包含来自给定的组中的相同的取代基或不同的取代基。

54、为避免疑义，在5元环内使用圆圈表示该5元环是芳香族环。仅举例来说，表示选自的芳香族环。

55、为避免疑义，在本说明书的式中使用的表示不同基团之间的附接点。仅举例来说，表示3-羟基苯基基团，其通过oh取代基间位的碳原子附接到不同的基团上。

56、为避免疑义，在取代基和环中心之间使用键表示取代基可以替换直接附接到环的任何氢原子，无论该氢原子是否附接到c或n原子。仅举例来说，表示选自的基团。

57、在本说明书内的任何实施例包括被称为是“任选地取代的”基团的情况下，则另一个实施例将包括其中所述基团是未取代的实施例。

58、为避免疑义，在多个取代基独立地选自一个给定的组的情况下，所选择的取代基可以包含来自给定的组中的相同的取代基或不同的取代基。

59、单位、前缀和符号以它们的国际单位制(si)接受的形式表示。数值范围包括限定该范围的数字。

60、除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本披露所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。例如，concise dictionary ofbiomedicine andmolecular biology[简明生物医学和分子生物学词典],juo,pei-show,第2版,2002,crcpress[crc出版社]；dictionaryofcell andmolecularbiology[细胞和分子生物学词典],第3版,1999,academic press[学术出版社]；以及oxford dictionary of biochemistryandmolecularbiology[生物化学和分子生物学牛津词典],修订版,2000,oxforduniversity press[牛津大学出版社]为技术人员提供在本披露中使用的术语中的许多术语的通用词典注释。