作为YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用抑制剂的联芳基衍生物的制作方法

本发明提供了联芳基衍生物化合物、其用于抑制yap/taz-tead蛋白-蛋白相互作用(ppi)的用途、和使用所述化合物治疗疾病的方法。

背景技术：

1、正常组织的生长以及组织的修复和重塑都需要特异性控制转录活性和调节其平衡。转录输出通过多种关键信号传导模块进行协调，其中一种就是河马途径(hippopathway)。在果蝇属和哺乳动物中的遗传研究定义了一种保守的核心信号传导盒，其由mst1/2和lats1/2激酶组成，可抑制转录共激活因子yap和taz(官方基因名称：wwtr1)。

2、激活河马途径使yap和taz被磷酸化并且在细胞质中螯合/降解。在河马途径失活后，yap和taz易位至细胞核并与转录因子(即tead家族成员(tead1-4))结合。yap/taz-tead复合物进而促进参与细胞增殖、死亡和分化的下游基因的转录。虽然yap和taz也可以与许多其他因子相互作用，但普遍认为tead是yap和taz促进生长和致瘤潜力的关键介质(途径综述于：yu等人,2015；holden和cunningham,2018)。

3、因此，在几种人类癌症中通常观察到yap和/或taz的过度活化(以及随后的yap/taz-tead转录复合物的过度活化)。这通过许多肿瘤(包括乳腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌、nsclc)、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、肝癌和骨癌(肉瘤))中yap/taz水平和核定位升高而得到证实(steinhardt等人,2008；harvey等人,2013；moroishi等人,2015；广泛综述于zanconato等人,2016，以及其中的参考文献)。

4、虽然迄今为止在主要样品中仅以有限的频率检测到核心河马途径部分的遗传改变，但与nf2或lats1/2中失活突变以及相关的yap/tead过度活化相关联的最突出的癌症恶性肿瘤是恶性胸膜间皮瘤(mpm)(综述于sekido,2018)。类似地，许多人类肿瘤的特征在于11q22.1基因座处的yap扩增(例如，肝细胞癌、髓母细胞瘤、食管鳞状细胞癌)、3q25.1基因座处的taz(wwtr1)扩增(例如，横纹肌肉瘤、三阴性乳腺癌)、或涉及yap或taz的基因融合(上皮样血管内皮瘤、室管膜肿瘤)(综述于yu等人,2015，以及其中的参考文献)。与mpm一样，预期此类肿瘤也依赖于其升高的yap/taz-tead活性。

5、破坏yap/taz-tead蛋白-蛋白相互作用(ppi)(作为河马途径最远端的效应器节点)有望消除这种复合物的致癌潜力。将本发明的化合物设计和优化为结合tead并选择性地破坏它们与yap和taz的相互作用，这被认为可产生能用于治疗上述癌症的药物。特别地，此类癌症的特征在于(但不限于)一些所描述的畸变。

6、值得注意的是，具有活化的yap/taz-tead的肿瘤细胞显示出针对化学治疗药物的抗性，这可能与赋予癌症干细胞样特征的yap/taz有关。此外，yap/taz-tead还赋予了针对分子靶向疗法(例如，braf、mek或egfr抑制剂)的抗性，如多种遗传和药理学筛选的结果所报道的(kapoor等人，2014；shao等人，2014；lin等人,2015)。这反过来表明，抑制yap/taz-tead活性(与其他癌症治疗并行地或相继地进行)可通过减少对其他治疗有抗性的肿瘤生长而提供有益的治疗效果。

7、用上述lmw化合物进行ppi破坏后，yap/taz-tead活性的抑制也可能减弱肿瘤逃避免疫监视。这通过例如关于以下的报道数据而得到证实：yap促进趋化因子cxcl5表达，这导致募集了抑制t细胞的髓样细胞(wang等人,2016)。treg(调节性t细胞)中的yap也被证明可经由激活素信号传导和treg功能来支持foxp3表达。因此，yap缺乏导致treg功能失调，从而无法再抑制抗肿瘤免疫力。因此，通过防止treg功能，选择性抑制yap/tead活性可以有助于增强抗肿瘤免疫力(ni等人,2018)。最近的文献还显示，yap上调了pd-l1表达，并通过这种机制直接介导了(例如在对braf抑制剂具有抗性的黑色素瘤细胞中)细胞毒性t细胞免疫应答的逃逸(kim等人,2018)。

8、参见例如：

9、yu,f-x.,zhao,b.and guan,k.-l.(2015).hippo pathway in organ sizecontrol,tissue homeostasis,and cancer.cell,163,811-828.

10、holden,j.k.and cunningham,c.n.(2018).targeting the hippo pathway andcancer through the tead family of transcription factors.cancers(basel),10,e81.

11、steinhardt,a.a.,gayyed,m.f.,klein,a.p.,dong,j.,maitra,a.,pan,d.,montgomery,e.a.,anders,r.a.(2008).expression of yes-associated protein incommon solid tumors.hum.pathol.,39,1582-1589.

12、harvey,k.f.,zhang,x.,and thomas,d.m.(2013).the hippo pathway andhuman cancer.nat.rev.cancer,13,246-257.

13、moroishi,t.,hansen,c.g.,and guan,k.-l.(2015).nat.rev.cancer,15,73-79.

14、zanconato,f.,cordenonsi,m.,and piccolo,s.(2016).yap/taz at the rootsof cancer.cancer cell,29,783-803.

15、sekido,y.(2018).cancers(basel),10,e90.

16、kapoor,a.,yao,w.,ying,h.,hua,s.,liewen,a.,wang,q.,zhong,y.,wu,c.j.,sadanandam,a.,hu,b.et al.(2014).yap1 activation enables bypass of oncogenickras addiction in pancreatic cancer.cell,158,185-197.

17、shao,d.d.,xue,w.,krall,e.b.,bhutkar,a.,piccioni,f.,wang,x.,schinzel,a.c.,sood,s.,rosenbluh,j.,kim,j.w.,et al.(2014).kras and yap1 converge toregulate emt and tumor survival.cell,158,171-184.

18、lin,l.,sabnis,a.j.,chan,e.,olivas,v.,cade,l.,pazarentzos,e.,asthana,s.,neel,d.,yan,j.j.,lu,x.et al.(2015).the hippo effector yap promotesresistance to raf-and mek-targeted cancer therapies.nat.genet.,47,250-256.

19、wang,g.,lu,x.,dey,p.,deng,p.,wu,c.c.,jiang,s.,fang,z.,zhao,k.,konaprathi,r.,hua,s.,et al.(2016).cancer discov.,6,80-95.

20、ni,x.,tao,j.,barbi,j.,chen,q.,park b.v.,li,z.,zhang,n.,lebid,a.,ramaswamy,a.,wei,p.,et al.(2018).yap is essential for treg-mediatedsuppression of antitumor immunity.cancer discov.,8,1026-1043.

21、kim,m.h.,kim,c.g.,kim,s.k.,shin,s.j.,choe,e.a.,park,s.h.,shin,e.c.,and kim,j.(2018).cancer immunol res.,6,255-266.

技术实现思路

1、持续需要开发新的yap/taz-tead蛋白-蛋白相互作用(ppi)抑制剂，它们是良好的候选药物。此类候选药物尤其可用于癌症的治疗中，特别是在间皮瘤(包括恶性胸膜间皮瘤)、胰腺癌、肉瘤和非小细胞肺癌(例如，nf2突变型nsclc)的治疗中。

2、本发明提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，这些化合物是yap/taz-tead蛋白-蛋白相互作用抑制剂。本发明进一步提供了治疗、预防或减轻癌症的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的yap/taz-tead ppi抑制剂。出于治疗目的，本发明的yap/taz-tead ppi化合物可与癌症免疫疗法药物如免疫检查点抑制剂(例如抗pd-1抗体)组合使用。

3、本文描述了本发明的各种实施例。

4、在某些方面中，本文提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：

5、

6、其中a、q、w、x、y、z、r2、r3、r4、r5和r6是如本文所定义的。

7、在另一个实施例中，本发明提供了一种药物组合物，其包含根据式(i)定义的化合物或其药学上可接受的盐或如本文所定义的其子式(ia)、(ia*)、(ia-1)、(ib)、(ic)、(id)，以及一种或多种药学上可接受的载体。

8、在另一个实施例中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(i)定义的化合物或其药学上可接受的盐或其子式(ia)、(ia*)、(ia-1)、(ib)、(ic)、(id)，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体。

9、在另一个实施例中，本发明提供了一种组合，特别是一种药物组合，其包含根据式(i)定义的化合物或其药学上可接受的盐或其子式(ia)、(ia*)、(ia-1)、(ib)、(ic)、(id)，以及一种或多种治疗活性剂。

10、在另外的实施例中，本发明涉及一种抑制受试者的yap/taz-tead蛋白-蛋白相互作用活性的方法，其中该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(i)或如本文所定义的其子式(ia)、(ia*)、(ia-1)、(ib)、(ic)、(id)的化合物或其药学上可接受的盐。

11、在又另一个实施例中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的障碍或疾病的方法，其中该障碍或疾病是选自以下的癌症或肿瘤：间皮瘤(包括胸膜间皮瘤、恶性胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、和鞘膜间皮瘤)、癌(包括宫颈鳞状细胞癌、子宫内膜癌、食管鳞状细胞癌、食管腺癌、膀胱尿路上皮癌和皮肤鳞状细胞癌)、汗孔瘤(良性汗孔瘤)、汗孔癌(包括恶性汗孔癌)、幕上室管膜瘤(包括儿童幕上室管膜瘤)、上皮样血管内皮瘤(ehe)、室管膜肿瘤、实体瘤、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)、肺癌(包括非小细胞肺癌)、卵巢癌、结直肠癌(包括大肠癌)、黑色素瘤、胰腺癌(包括胰腺腺癌)、前列腺癌、胃癌、食管癌、肝癌(包括肝细胞癌、胆管癌和肝母细胞瘤)、成神经细胞瘤、神经鞘瘤、肾癌、肉瘤(包括横纹肌肉瘤、胚胎横纹肌肉瘤(erms)、骨肉瘤、未分化多形性肉瘤(ups)、卡波西肉瘤、软组织肉瘤和罕见的软组织肉瘤)、骨癌、脑癌、髓母细胞瘤、胶质瘤、脑膜瘤、和头颈癌(包括头颈部鳞状细胞癌)，更特别地，乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、肝癌和骨癌，并且其中该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有如本文所定义的式(i)或其子式(ia)、(ia*)、(ia-1)、(ib)、(ic)、(id)的化合物或其药学上可接受的盐。

12、在另外的实施例中，本发明涉及一种抑制受试者的yap/taz-tead复合物的形成的方法，其中该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(i)或如本文所定义的其子式(ia)、(ia*)、(ia-1)、(ib)、(ic)、(id)的化合物或其药学上可接受的盐。

13、在另外的实施例中，本发明涉及一种抑制受试者的yap/taz-tead复合物的形成的方法，其中该方法包括向该受试者施用具有式(i)或如本文所定义的其子式(ia)、(ia*)、(ia-1)、(ib)、(ic)、(id)的化合物或其药学上可接受的盐。