一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法与流程

本发明属于药物化学，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法。

背景技术：

1、马来酸阿伐曲泊帕最初由山之内制药株式会社开发，后由安斯泰来和dova制药公司子公司akarx inc联合开发，是一种口服生物可利用的小分子促血小板生成素(tpo)受体激动剂，可刺激巨核细胞从骨髓祖细胞的增殖和分化，从而增加血小板的产生。马来酸阿伐曲泊帕不与tpo竞争结合tpo受体，并对tpo生产血小板有促进作用。主要用于肿瘤化疗引起的血小板减少症(cit)、择期行诊断性操作或者手术的成年慢性肝病患者相关的血小板减少症(cldt)。2018年5月在美国上市，剂型为片剂，商品名doptelet，规格20mg。2020年4月通过中国国家药品监督管理局(nmpa)批准，正式在中国上市。其具体结构如下：

2、

3、其主要合成路线如下：

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5、在马来酸阿伐曲泊帕的制备过程中，涉及到多步的取代反应和酰胺缩合反应，当起始物料未能有效去除的情况下会导致产生较多的副反应。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，该方法工艺路线简单，反应条件温和，产物收率和纯度高。

2、本发明的目的是通过以下方式实现的：

3、该杂质的结构如下所示：

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5、一种马来酸阿伐曲泊帕杂质制备方法，该方法包括以下步骤：将化合物ⅰ与化合物ⅱ，加入傅酸剂和缩合剂反应制得化合物ⅲ，化合物ⅲ在碱性条件下再解制得化合物ⅳ；合成路线如下：

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7、其中，

8、化合物ⅰ的化学名称为：1-(3-氯-5-(4-(4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；

9、化合物ⅱ的化学名称为：哌啶-4-羧酸乙酯；

10、化合物ⅲ的化学名称为：1-(1-(3-氯-5-(4-(4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-羧酸乙酯；

11、化合物ⅳ为本发明马来酸阿伐曲泊帕杂质，其化学名称为：1-(1-(3-氯-5-((4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶4-羧酸。

12、上述具体的制备过程包括如下步骤：

13、将化合物ⅰ、有机溶剂、化合物ⅱ、缩合剂混合，控温0℃～20℃，再缓慢滴加傅酸剂，滴毕，升温至30℃～40℃，反应数小时后，降温至0℃～20℃；向体系中加入纯化水，搅拌，静置分液，收集有机相；向有机相加入纯化水，搅拌，静置分液，收集有机相；有机相减压浓缩至干得化合物ⅲ；将化合物ⅲ分散在乙醇中，加入碱溶液进行水解，30℃～40℃条件下反应数小时，降至室温，向其加入dcm，盐酸水溶液，搅拌分液后保留有机相，水洗两次，减压浓干得淡棕色固体，即化合物ⅳ。

14、在本发明中，化合物ⅰ与化合物ⅱ的摩尔比为1：1.0～3.0；化合物ⅰ与化合物ⅱ的摩尔比为1：1.5～2.5；最优选化合物ⅰ和化合物ⅱ摩尔比为1：2.0。

15、在本发明中，所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种；优选有机溶剂为二氯甲烷。

16、在本发明中，所述的缩合剂种类为hoat、edci、hobt、tbtu或hbtu中的一种或多种；优选缩合剂为edci和hobt的混合物，最优选edci和hobt的摩尔比为1:1。上述缩合剂种类及用量的选择还能进一步节约物料成分。

17、在本发明中，所述的缩合剂与化合物ⅰ的摩尔比为1.0～4.0：1，优选缩合剂与化合物ⅰ的摩尔比为1.5-2.0：1，最优选缩合剂和化合物ⅰ摩尔比为2.0：1。

18、在本发明中，所述的傅酸剂种类为三乙醇胺(tea)、吡啶、dipea；优选傅酸剂为三乙醇胺(tea)。述傅酸剂种类及用量的选择还能进一步节约物料成分。

19、在本发明中，所述的傅酸剂量与化合物ⅰ的摩尔比为1.0～3.0：1，优选傅酸剂量与化合物ⅰ的摩尔比为2.0：1。

20、在本发明中，所述水解时所用的碱种类为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种；优选氢氧化钠。

21、在本发明中，水解时碱的用量为碱和化合物ⅰ的摩尔比为1.0～4.0：1，优选碱和化合物ⅰ的摩尔比为3.0：1。

22、在本发明中，所述的化合物ⅰ和化合物ⅱ反应4小时；化合物ⅲ水解反应4小时。

23、该反应的反应机理如下：

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25、与现有技术比较本发明的有益效果：

26、本发明提供了一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其制备工艺简单，安全性高，反应条件温和，制备纯度高。

技术特征：

1.一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，具体的制备方法包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述的化合物ⅰ与化合物ⅱ的摩尔比为1：1.0～3.0；优选化合物ⅰ和化合物ⅱ的摩尔比为1：1.5～2.5。

4.根据权利要求2所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种；优选有机溶剂为二氯甲烷。

5.根据权利要求2所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂为hoat、edci、hobt、tbtu或hbtu中的一种或多种；优选缩合剂为edci和hobt的混合物。

6.根据权利要求2所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂与化合物ⅰ的摩尔比为1.0～4.0：1，优选缩合剂和化合物ⅰ摩尔比为1.5-2.0：1。

7.根据权利要求2所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述的傅酸剂为三乙醇胺、吡啶、dipea中的一种或几种，优选三乙醇胺；所述的傅酸剂和化合物ⅰ的摩尔比为1.0～3.0：1，优选傅酸剂和化合物ⅰ的摩尔比为2.0：1。

8.根据权利要求2所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述的水解时所用的碱种类为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种；优选氢氧化钠。

9.根据权利要求2所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述的水解时碱的用量为碱和化合物ⅰ的摩尔比为1.0～4.0：1，优选碱和化合物ⅰ的摩尔比为3.0：1。

10.根据权利要求2所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述的化合物ⅰ和化合物ⅱ反应4小时；化合物ⅲ水解反应4小时。

技术总结本发明公开了一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，该方法包括将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ，加入傅酸剂和缩合剂反应制得化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在碱性条件下再解制得化合物Ⅳ。本发明制备的马来酸阿伐曲泊帕杂质可作为标准品或对照品用于马来酸阿伐曲泊帕质量控制。技术研发人员：闵强,王宽起,卢翔,吉训进受保护的技术使用者：江苏普润生物医药有限公司技术研发日：技术公布日：2024/10/10