一种恩替卡伟中间体的制备方法

本发明属于医药制备领域，具体涉及一种恩替卡韦中间体的制备方法。

背景技术：

1、恩替卡韦(entecavir)，是世界上乙肝一线治疗药物，恩替卡韦五元环上含有多个手性碳原子，这些手性碳原子分别控制各个手性中心的构型，致使立体选择性合成难度较大。

2、恩替卡韦的关键中间体的分子结构如下：

3、

4、五元环手性(2r，3s，5s)分子砌块的构建是恩替卡韦药物工业化创制的瓶颈问题。其中低成本的五元环手性(2r，3s，5s)分子砌块的构建是工艺突破性关键技术。

技术实现思路

1、针对上述问题本发明提供一种恩替卡韦中间体的制备方法，利用微流场管道反应技术，通过分子层面过程强化，强化优势构象(1s，2r，3s，5r)-corey内酯二醇的高效诱导生成，解决手性corey内酯二醇高效合成的工业化瓶颈问题。

2、为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

3、一种恩替卡伟中间体的制备方法，包括如下步骤：

4、(1)将外消旋的corey内酯进行拆分，得到(1s,5r)-corey内酯；

5、(2)在微流场管道反应器中，将(1s,5r)-corey内酯在酸性条件下与甲醛进行普林斯反应，即得所述恩替卡伟中间体；

6、所述恩替卡伟中间体的结构式为：

7、所述(1s,5r)-corey内酯的结构式为：

8、优选的，步骤(1)所述的拆分方法为：

9、(1-1)向外消旋的corey内酯的溶液中加入脂肪酶后进行酶促反应，得到反应混合液；所述溶液的溶剂为单相的缓冲溶液或缓冲溶液和有机溶剂组成的多相混合液；

10、(1-2)分离出被水解的左旋产物；

11、(1-3)得到的所述左旋产物酸化，即得所述(1s,5r)-corey内酯。

12、优选的，步骤(1-1)中所述溶液的溶剂为单相的缓冲溶液时，步骤(1-2)中所述的分离的方法为：

13、向所述反应混合液中加入钙离子，使产物与钙离子反应得到沉淀，固液分离，在沉淀中获得所述左旋产物；

14、步骤(1-1)中所述溶液的溶剂为缓冲溶液和有机溶剂组成的多相混合液时，步骤(1-2)中所述的分离方法为：

15、静置分层并收集水层，在水层中获得所述左旋产物。

16、优选的，步骤(1-1)中所述的酶为假单胞菌(pseudomonas sp.)lipaseak脂肪酶。

17、优选的，步骤(1-1)中所述的缓冲溶液为磷酸盐缓冲液，ph值为6～9。

18、优选的，步骤(1-1)中所述的有机溶剂为正己烷或正庚烷中的一种或两种。

19、优选的，步骤(1-1)中所述的酶促反应的温度为20～40℃。

20、优选的，步骤(1-1)中所述的脂肪酶的终浓度为0.01～0.02g/ml。

21、优选的，步骤(1-3)中所述的酸化为加入盐酸或硫酸中的一种或两种。

22、优选的，步骤(2)中所述反应的温度为160～250℃，反应压力为5.0～10.0mpa。

23、本发明的有益效果在于：

24、(1)该方法原料便宜易得，方法简便，反应条件温和。

25、(2)选取脂肪酶作为拆分手段，选择性高，左旋产物收率高。

26、(3)在微流场管道反应器中进行反应，可强化优势构象(1s，2r，3s，5r)-corey内酯二醇的高效诱导生成，解决手性corey内酯二醇高效合成的工业化瓶颈问题。

技术特征：

1.一种恩替卡伟中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的拆分方法为：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1-1)中所述溶液的溶剂为单相的缓冲溶液时，步骤(1-2)中所述的分离的方法为：

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1-1)中所述的酶为假单胞菌pseudomonas sp.lipaseak脂肪酶。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1-1)中所述的缓冲溶液为磷酸盐缓冲液，ph值为6～9。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1-1)中所述的有机溶剂为正己烷或正庚烷中的一种或两种。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1-1)中所述的酶促反应的温度为20～40℃。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1-1)中所述的脂肪酶的终浓度为0.01～0.02g/ml。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1-3)中所述的酸化为加入盐酸或硫酸中的一种或两种。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应的温度为160～250℃，反应压力为5.0～10.0mpa。

技术总结本发明提供一种恩替卡伟中间体的制备方法，包括如下步骤：（1）将外消旋的Corey内酯进行拆分，得到(1S,5R)‑Corey内酯；（2）在微流场管道反应器中，将(1S,5R)‑Corey内酯在酸性条件下与甲醛进行普林斯反应，即得所述恩替卡伟中间体。该方法利用微流场管道反应技术，通过分子层面过程强化，强化优势构象（1S，2R，3S，5R）‑Corey内酯二醇的高效诱导生成，解决手性Corey内酯二醇高效合成的工业化瓶颈问题。技术研发人员：董晗,卢定强,朱怡,王新仙受保护的技术使用者：南京工业大学技术研发日：技术公布日：2024/10/10