一类含有马来酰亚胺结构的化合物的制作方法

本发明涉及一类含有马来酰亚胺结构的化合物、其用途及含其的药物组合物。背景技术：：：1、在癌症的进展过程中，经常会发生dna错配修复功能的缺失，如10％-30％的结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌与胃癌等存在该种情况。由于dna错配修复功能的缺失，癌细胞突变负担变高，在dna的重复序列区域经常会发生删除或插入，该种现象被称为微卫星的不稳定性。尽管对微卫星高度不稳定(msi-h)癌症治疗取得了进展，且帕博利珠单抗(pembrolizumab,pd-1抗体)作为一线治疗，要比化疗针对微卫星高度不稳定/dna错配修复功能缺失(msi-h/dmmr)晚期结直肠癌病人表现出更长的生存进展期，使得pembrolizumab被批准用于msi-h/dmmr癌症的一线治疗，但临床上结直肠癌与其他msi-h的适应症仍有需求。2、通过对多个细胞系进行大规模功能基因组学的筛查，包括诺华(novartis)对来自于cancer cell line encyclopedia(ccle)细胞库的398株细胞系分析(mcdonald e.r.etal.,project drive:a compendium of cancer dependencies and synthetic lethalrelationships uncovered by large-scale,deep rnai screening.cell170(3):577-592(2017))，发现wrn(werner syndrome protein)对于dna错配功能缺失而产生微卫星高度不稳定(msi-h)的细胞系是生存所必需依赖的(behan,f.m.et al.prioritization ofcancer therapeutic targets using crispr-cas9 screens.nature568,511-516(2019)；chan,e.m.et al.wrn helicase is a synthetic lethal target in microsatelliteunstable cancers.nature 568,551-556(2019)；kategaya,l.,perumal,s.k.,hager,j.h.&belmont,l.d.werner syndrome helicase is required for the survival ofcancer cells with microsatellite instability.iscience 13,488-497(2019)；lieb,s.etal.werner syndrome helicase is a selective vulnerability ofmicrosatellite instability-high tumor cells.elife 8,e43333(2019))。wrn与msi-h存在合成致死关系，在dna错配修复功能缺失的癌细胞中，wrn的缺失会抑制细胞增殖，激活多个dna损伤的生物标记物，诱导细胞分裂停歇及细胞凋亡，但对于dna错配修复功能完整的癌细胞，wrn的缺失不会导致这种结果。这些发现说明wrn提供了msi-h癌细胞赖以生存的dna修复和维护功能。最近，msi-h细胞依赖wrn的机制被研究清楚：两个核苷酸ta的重复序列只在msi-h细胞中不稳定，能够进行大规模扩增，进而形成非典型的dna的二级结构，需要wrn进行解旋(van wietmarschen,n.et al.repeat expansions confer wrn dependencyin microsatellite-unstable cancers.nature 586,292-298,200.)。在缺少wrn(或者wrn解旋功能被抑制)的情况下，msi-h细胞中扩增的ta重复序列会被核酸酶切开，导致染色体的断裂。因此，对于dna错配功能缺失的癌细胞，抑制wrn的解旋酶功能是个具有吸引力的治疗策略。3、癌症仍需要新的处理和治疗方法，尤其是微卫星高度不稳定(msi-h)或dna错配修复功能缺失(dmmr)的癌症，包括结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌或卵巢癌。技术实现思路1、本发明提供了如下式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：2、3、其中，r1和r2各自独立地为卤素或nh2；r3为羟基或4、在一个更优选的方案中，r1为卤素；r2为卤素或nh2。5、在一个更优选的方案中，r1为氯；r2为氯或nh2。6、本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可为如下任一化合物：7、8、本发明还提供了如上所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备wrn抑制剂中的用途。该用途包括治疗结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌或卵巢癌的用途。9、本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所示的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。10、如本文所述，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。技术特征：1.一种如下式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，r1为卤素；r2为卤素或nh2。3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，r1为氯；r2为氯或nh2。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为如下任一化合物：5.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。6.一种如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、组合物在制备wrn抑制剂中的用途。7.如权利要求6所述的用途为治疗结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌或卵巢癌的用途。技术总结本发明公开了一类如式(I)所示的含有马来酰亚胺结构的化合物、其用途及含其的药物组合物。该类化合物对WRN有较强的抑制作用，从而具有抑制相关的癌细胞的作用。技术研发人员：徐佳婧,陈浩,吴亚闯,高丙全,魏海阳,胡永韩,乐美杰,强静受保护的技术使用者：上海信诺维生物医药有限公司技术研发日：技术公布日：2024/12/2