杂环GLP-1激动剂的制作方法

本公开文本涉及glp-1激动剂、药物组合物及其使用方法。

背景技术：

1、包括胰高血糖素样肽-1(glp-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)的肠促胰岛素代谢激素在葡萄糖稳态的调节中很重要。靶向此肠肽家族的药剂诸如glp-1激动剂已显示抑制胰高血糖素的产生、降低胃运动以及增加饱腹感。

2、糖尿病是指一组以持续性高血糖症为特征的代谢障碍。最常见的形式2型糖尿病(t2dm)是一种占糖尿病病例的超过90％的获得性病症。典型的发作出现在肥胖的成人或其他久坐的成人中并且开始于胰岛素抵抗。尽管生活方式的改变可以用于有效管理这种障碍，但可能需要t2dm患者服用抗糖尿病药物，尤其包括二肽基肽酶-4抑制剂、sglt2抑制剂和磺酰脲类。

3、在健康个体中，肠促胰岛素激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)和胰高血糖素样肽1(glp-1)提供了对葡萄糖摄入的胰岛素分泌反应的串联调节。虽然在t2dm的病例中这种肠促胰岛素效应显著减弱(若存在)，但glp-1仍保留促胰岛素的特性，即使对gip的内分泌胰腺反应被有效地终止也是如此。因此，肠促胰岛素模拟物以及其他基于glp-1的疗法可以帮助刺激t2dm患者中的胰岛素产生。

技术实现思路

1、本技术描述了杂环glp-1激动剂以及包含本文公开的化合物的药物组合物。还提供了用于治疗

2、glp-1相关疾病、障碍和病症的方法。

3、在一方面，提供了一种表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

4、本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。

5、本文还提供了用于治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或它们的药物组合物。

6、本文还提供了用于治疗患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为患有2型糖尿病的患者施用治疗有效量的表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或它们的药物组合物。

7、本文还提供了用于治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括确定所述患者患有2型糖尿病；以及向所述患者施用治疗有效量的表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或它们的药物组合物。在一些实施方案中，确定所述患者患有2型糖尿病的步骤包括进行测定以确定来自所述患者的样品中分析物的水平，其中所述分析物选自血红蛋白a1c(hba1c)、空腹血浆葡萄糖、非空腹血浆葡萄糖或其任何组合。在一些实施方案中，hba1c的水平大于或约为6.5％。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的水平大于或约为126mg/dl。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖的水平大于或约为200mg/dl。

8、在一些实施方案中，所述方法进一步包括从患者获得样品。在一些实施方案中，所述样品是体液样品。在一些实施方案中，所述患者约40至约70岁并且是超重或肥胖的。在一些实施方案中，所述患者的身体质量指数(bmi)大于或约为22kg/m2。在一些实施方案中，所述患者的bmi大于或约为30kg/m2。

9、在一些实施方案中，所述用于治疗2型糖尿病的方法包括降低空腹血浆葡萄糖水平。在一些实施方案中，所述空腹血浆葡萄糖水平降低至约或低于100mg/dl。

10、在一些实施方案中，所述用于治疗2型糖尿病的方法包括降低hba1c水平。在一些实施方案中，hba1c水平降低至约或低于5.7％。

11、在一些实施方案中，所述用于治疗2型糖尿病的方法包括降低胰高血糖素水平。

12、在一些实施方案中，所述用于治疗2型糖尿病的方法包括增加胰岛素水平。

13、在一些实施方案中，所述用于治疗2型糖尿病的方法包括降低bmi。在一些实施方案中，bmi降低至约或低于25kg/m2。

14、在一些实施方案中，口服施用表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或它们的药物组合物。

15、在一些实施方案中，所述治疗2型糖尿病的方法进一步包括向患者施用另外的疗法或治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂选自抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、glp-1受体激动剂、治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)的药剂、止吐剂、胃电刺激、饮食监测、体能活动或其任何组合。在一些实施方案中，所述抗糖尿病药剂选自双胍、磺酰脲、格列扎、噻唑烷二酮、二肽基肽酶4(dpp-4)抑制剂、美格列奈、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂、格列酮、grp40激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(gip)、胰岛素或胰岛素类似物、α葡糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白1(sglt1)抑制剂或其任何组合。在一些实施方案中，所述双胍是二甲双胍。在一些实施方案中，所述抗肥胖药剂选自神经肽y受体2型(npyr2)激动剂、npyr1或npyr5拮抗剂、人前胰岛肽(hip)、大麻素受体1型(cb1r)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂、类法尼醇x受体(fxr)激动剂、芬特明、唑尼沙胺(zonisamide)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂、gdf-15类似物、阿片样物质受体拮抗剂、胆囊收缩素激动剂、血清素能药剂、甲硫氨酸氨基肽酶2(metap2)抑制剂、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦(zonisamide)、苄非他明(benzphetamine)、纤维母细胞生长因子受体(fgfr)调节剂、amp活化蛋白激酶(ampk)激活剂或其任何组合。在一些实施方案中，所述glp-1受体激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、杜拉鲁肽(dulaglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、索马鲁肽(semaglutide)或其任何组合。在一些实施方案中，所述治疗nash的药剂选自fxr激动剂、pf-05221304、合成脂肪酸-胆汁缀合物、抗赖氨酰氧化酶同源物2(loxl2)单克隆抗体、半胱天冬酶抑制剂、mapk5抑制剂、半乳糖凝集素3抑制剂、纤维母细胞生长因子21(fgf21)激动剂、烟酸类似物、白三烯d4(ltd4)受体拮抗剂、乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂、己酮糖激酶(khk)抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白(ibat)抑制剂、细胞凋亡信号调节激酶1(ask1)抑制剂或其任何组合。在一些实施方案中，作为单独的剂量以任何次序依序施用表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或它们的药物组合物，以及所述另外的治疗剂。

16、本文还提供了用于调节需要这种调节的患者的胰岛素水平的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或它们的药物组合物。在一些实施方案中，所述调节导致胰岛素水平增加。

17、本文还提供了用于调节需要这种调节的患者的葡萄糖水平的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或它们的药物组合物。在一些实施方案中，所述调节导致葡萄糖水平降低。

18、本文还提供了用于治疗glp-1相关疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或它们的药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症选自1型糖尿病、2型糖尿病、早发2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、青年发病型非典型糖尿病(yoad)、青少年发病的成年型糖尿病(mody)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(lada)、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、营养不良相关糖尿病、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能障碍、睡眠呼吸暂停、内脏脂肪沉积、进食障碍、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性心血管疾病、创伤性脑损伤、外周血管疾病、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、血管再狭窄、血栓形成、高血压、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、酒精使用障碍、慢性肾衰竭、代谢综合征、x综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、关节炎、骨质疏松、成瘾治疗、可卡因依赖、双相障碍/重度抑郁症、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡、银屑病、原发性烦渴、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、溃疡性结肠炎、炎性肠病、结肠炎、肠易激综合征、克罗恩病、短肠综合征、帕金森病、阿尔茨海默病、认知受损、精神分裂症、多囊卵巢综合征(pcos)或其任何组合。在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症选自2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能障碍、睡眠呼吸暂停、内脏脂肪沉积、进食障碍、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、酒精使用障碍、慢性肾衰竭、代谢综合征、x综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、双相障碍/重度抑郁症、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡、银屑病、原发性烦渴、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、短肠综合征、帕金森病、多囊卵巢综合征(pcos)或其任何组合。在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症包括但不限于2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、心肌梗塞、外周动脉疾病、中风、短暂性脑缺血发作、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、慢性肾衰竭、x综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡或其任何组合。

19、本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，并入程度就像每个单独的出版物、专利或专利申请被明确和单独地指出以通过引用并入一样。就通过引用并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包括的公开内容相矛盾而言，说明书旨在取代和/或优先于任何这种矛盾的材料。