杂环化合物的晶型及其药物组合物的制作方法

本发明属于医药化学领域，涉及杂环化合物的晶型及其药物组合物。具体而言，本发明涉及4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫杂环戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型及其药物组合物。

背景技术：

1、阿片类药物属于生物碱及其类似物，能够与中枢特异性受体相互作用，常用于疼痛疾病的阵痛，反复使用阿片类药物将引起机体耐受成瘾。阿片类药物在发挥药效的同时，通常伴随有安全性、耐受性和成瘾性等诸多问题。因此，非阿片类急性疼痛药物的研发，具有巨大的潜在市场空间。

2、近年来，研究者发现nav1.8是相关病理性和疼痛的重要钠离子通道，在外周神经系统的痛觉信号传导中，在慢性神经病理性和慢性炎症疼痛中发挥了关键性作用。这种作用方式与阿片类药物完全不同，它不作用于大脑，而是直接阻断周围神经系统的疼痛，安全性相对高，没有成瘾性，也没有非甾体类抗炎药的胃肠道副作用及心脑血管方面的副作用；可以与其他镇痛药联用，增强疗效，降低副作用。

3、研究者发现了一系列nav1.8阻滞剂，美国vertex公司的小分子nav1.8阻滞剂vx-548，美国vertex公司同时也基于vx548进行结构改造，例如wo2022256676等。我们也发现了一类nav1.8阻滞剂，其记载在中国专利申请cn202311551257.1。

4、nav1.8表达的调节机制目前仍不明确，但以选择性高、药效强、副作用低以及无成瘾性等临床需求仍需进一步研究。

5、本申请通过大量研究发现，本发明的化合物在某些条件下具有更适用于医学和药学用途的性质，例如具有较好的溶解度、生物利用度、物理和/或化学稳定性、纯度和杂质特点、过滤特性、干燥特性、引湿性或更容易加工，除了便于工业化成产外，本发明的化合物在多种模型中展现出优异的药效以及较好的安全性。

技术实现思路

1、本发明的第一方面提供4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫杂环戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a。

2、本发明的第二方面提供药物组合物，其包含所述晶型a，以及一种或多种药学上可接受的载体。

3、本发明的第三方面提供一种制剂，其包含所述的晶型a，以及一种或多种药学上可接受的载体。

4、本发明的第四方面提供一种药盒，其包含所述的晶型a或所述的药物组合物或制剂，任选地还包括一种或多种其他治疗剂，以及药品说明书。

5、本发明的第五方面提供上述晶型a、药物组合物、制剂或药盒在制备用于预防和/或治疗nav1.8相关的疾病的药物中的用途，优选地，所述nav1.8相关的疾病为疼痛。

6、本发明的第六方面提供上述晶型a、药物组合物、制剂或药盒，用于预防和/或治疗nav1.8相关的疾病，优选地，所述nav1.8相关的疾病为疼痛。

7、本发明的第七方面提供了预防和/或治疗nav1.8相关的疾病的方法，包括给予个体治疗有效量的上述晶型a、药物组合物、制剂或药盒；优选地，所述nav1.8相关的疾病为疼痛。

8、本发明具有以下有益效果：本发明的化合物1晶型a，结晶度高，纯度高，粒度分布均匀，无引湿性，热稳定性优异且工艺安全性高，操作简单，适于工业化生产，本发明的化合物具有较好的溶解度和生物利用度，本发明的化合物在多种模型中还展现出优异的药效以及较好的安全性。

技术特征：

1. 4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫杂环戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd图谱包括在12.8±0.2o、14.5±0.2o和/或21.9 ±0.2o处的衍射角(2θ)处的特征峰。

2.权利要求1所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd图谱中衍射角(2θ)为14.5°±0.2o处衍射峰强度为100%，衍射角(2θ)为12.8°±0.2o处衍射峰强度≥70%。

3. 权利要求1或2所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd图谱包括在12.8±0.2o、13.2±0.2o、14.5±0.2o、19.3±0.2o和/或21.9 ±0.2o处的衍射角(2θ)处的特征峰。

4. 权利要求1或2所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd图谱包括在12.8±0.2o、13.2±0.2o、14.5±0.2o、17.8±0.2o、19.3±0.2o和/或21.9 ±0.2o处的衍射角(2θ)处的特征峰。

5. 权利要求1或2所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd图谱包括在12.8±0.2o、13.2±0.2o、14.5±0.2o、17.8±0.2o、19.3±0.2o、20.6±0.2o、21.9 ±0.2o、25.0±0.2o、25.6±0.2o和/或27.0±0.2o处的衍射角(2θ)处的特征峰。

6. 权利要求1或2所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd图谱包括在12.8±0.2o、13.2±0.2o、14.5±0.2o、16.0±0.2o、17.8±0.2o、18.6±0.2o、19.3±0.2o、19.6±0.2o、20.6±0.2o 、21.4 ±0.2o、21.9 ±0.2o、23.6±0.2o、24.3±0.2o、25.0±0.2o、25.6±0.2o、26.0±0.2o、27.0±0.2o 、27.9±0.2o 、28.5±0.2o 、29.3±0.2o、36.3±0.2o处的衍射角(2θ)处的特征峰。

7.权利要求1或2所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd图谱包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。

8.权利要求1或2所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd图谱如图1所示。

9.药物组合物，其特征在于，其包含权利要求1-8任一项所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫杂环戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a，以及一种或多种药学上可接受的载体。

10.权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，其包含0.01-10000mg权利要求1-8任一项所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫杂环戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a，以及一种或多种药学上可接受的载体。

11.制剂，其特征在于，其包含权利要求1-8任一项所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫杂环戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a，以及一种或多种药学上可接受的载体。

12.权利要求11所述的制剂，其特征在于，其包含0.01-10000mg权利要求1-8任一项所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫杂环戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a，以及一种或多种药学上可接受的载体。

13.药盒，其包含权利要求1-8任一项所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫杂环戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a或权利要求9-10任一项所述的药物组合物或权利要求11-12任一项所述的制剂，任选地还包含一种或多种其他治疗剂。

14.权利要求1-8任一项所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫杂环戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a或权利要求9-10任一项所述的药物组合物或权利要求11-12任一项所述的制剂或权利要求13所述的药盒，在制备用于预防和/或治疗nav1.8相关的疾病的药物中的用途。

15.权利要求14所述的用途，其特征在于，所述nav1.8相关的疾病为疼痛。

16.权利要求15所述的用途，其特征在于，所述的疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、icu镇痛、骨折或术后疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、特发性疼痛、骨关节炎疼痛、痛风性关节炎疼痛、风湿或类风湿样关节炎疼痛、牙痛、关节痛、分娩痛、纤维肌痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征、坐骨神经痛。

17.权利要求16所述的用途，其特征在于，所述的术后疼痛选自拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛和腹部整形术疼痛；所述的神经性疼痛选自周围神经病变的神经痛、疱疹后遗神经痛、外周神经痛、小纤维神经病变疼痛、三叉神经痛、特发性小纤维神经痛或糖尿病性神经痛；所述的内脏疼痛选自肠痛。

18.权利要求1-8任一项所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫杂环戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物4-(3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫杂环戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2甲酸甲酯的手性分离产物与良溶剂混合，然后降温至50-60℃后，加入不良溶剂，再降温至0-30℃。

19.权利要求18所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：所述的良溶剂为甲醇；所述的不良溶剂为水。

技术总结本发明属于医药化学领域，具体涉及一种杂环化合物的晶型及其药物组合物。具体而言，本发明涉及4‑((2R,3S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)硫杂环戊烷‑2‑甲酰胺基)吡啶‑2‑甲酰胺的晶型及其药物组合物。本发明的晶型结晶度较好，在化学稳定性和晶型稳定性方面均较优异的性质，且工艺安全性高，在多种动物模型中发挥很好的药效。技术研发人员：张娇,王天明,潘钧铸,曹刚,赵栋受保护的技术使用者：四川科伦药物研究院有限公司技术研发日：技术公布日：2025/1/6