一种降低土霉素杂质C含量的制备方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及了一种降低土霉素杂质c含量的制备方法。

背景技术：

1、抗生素，又称抗菌素，是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生命活动中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他细胞发育功能的化学物质。抗生素来源主要有微生物发酵液提取物、半合成抗生素以及化学合成法，临床常用的抗生素有青霉素类、氨基糖苷类、四环素类、头孢类、大环内酯类、林可霉素类等。

2、土霉素（oxytetracycline）是龟裂链丝菌通过发酵合成的广谱抗生素，结构式如图4所示，属于四环素类。目前国内主流提取工艺是以草酸作酸化剂调节发酵液ph值至2-3，然后利用黄血盐钠和硫酸锌去除高分子杂质，如430nm以及490nm吸收波长处的杂质，再使用树脂柱脱色。

3、土霉素杂质c是微生物发酵过程中产生的副产物杂质，其结构如图5所示，其抗菌活性远低于土霉素，结构与土霉素很相似，唯一区别在于2位结构不同，杂质c的2位结构为乙酰基，其结构在化学活性上优于土霉素，较土霉素更容易衍生化。发酵液中杂质c含量一般在2-5%左右，传统的纯化方式对该杂质的去除效率很低，土霉素产品中该杂质含量高，容易超过标准限度，造成生产成本高以及用药安全问题。因此开发新的纯化方式具有重大的实际意义。

技术实现思路

1、本发明的目的旨在提供一种降低土霉素杂质c含量的制备方法，解决了现有技术公开的制备方法纯化工艺能够去除430nm以及490nm吸收波长处的杂质以及色素，对于杂质c的去除效率很低的问题。

2、为解决上述技术问题，本发明提供了一种降低土霉素杂质c含量的制备方法，包括以下步骤：

3、s1：将土霉素粗品加入饱和醇水溶液中，然后加入取代苯肼，搅拌反应0.5-1.2h，反应式如下所示：

4、

5、其中，式i为杂质c，式ii为取代苯肼，式iii为杂质c与取代苯肼加成物；

6、s2、将步骤s1反应液过滤，滤饼再用脂肪醇水溶液打浆1h，过滤，滤饼饱和醇水溶液洗涤一次；

7、s3、将步骤s2固体加入饱和醇溶液中，再加入盐酸溶液调节体系ph至2-3，搅拌反应，再加入胺溶液调节ph至5-6，过滤除去溶剂；

8、s4、将步骤s3固体置于真空干燥箱中干燥至恒重得低杂质c含量的土霉素成品。

9、优选的，所述的饱和醇为c1-c4的一元饱和醇，饱和醇水溶液体积分数为80-95%。

10、优选的，所述步骤s1中的取代苯肼，r1、r2、r3选自氢、c1-c3烷基、羟基、硝基、芳香环、氮杂环，其中，r1、r2、r3不同时选自羟基或硝基。

11、优选的，所述步骤s1中的反应温度为20-50℃。

12、优选的，所述步骤s1中的土霉素粗品、取代苯肼与饱和醇水溶液重量比为100:1-5：100-300。

13、优选的，步骤s2所述打浆温度为30-60℃。

14、优选的，所述步骤s2中滤饼与饱和醇水溶液重量比为1:1-2。

15、优选的，所述步骤s3中的胺为氨水、甲胺水溶液、二甲胺水溶液中的一种或组合，更优选为氨水。

16、本发明的有益效果为：本发明提供的降低土霉素杂质c含量的制备方法相较于传统的纯化方法，能够将土霉素中的难去除杂质c有效去除，其含量可从2-5%下降至0.3%以下，大大提高产品质量，减少药物不良反应，提高药效。

技术特征：

1.一种降低土霉素杂质c含量的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的降低土霉素杂质c含量的制备方法，其特征在于，所述的饱和醇为c1-c4的一元饱和醇，饱和醇水溶液体积分数为80-95%。

3.根据权利要求1所述的降低土霉素杂质c含量的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中的取代苯肼，r1、r2、r3选自氢、c1-c3烷基、羟基、硝基、芳香环、氮杂环，其中，r1、r2、r3不同时选自羟基或硝基。

4.根据权利要求1所述的降低土霉素杂质c含量的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中的反应温度为20-50℃。

5.根据权利要求1所述的降低土霉素杂质c含量的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中的土霉素粗品、取代苯肼与饱和醇水溶液重量比为100:1-5：100-300。

6.根据权利要求1所述的降低土霉素杂质c含量的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中的打浆温度为30-60℃。

7.根据权利要求1所述的降低土霉素杂质c含量的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中滤饼与饱和醇水溶液重量比为1:1-2。

8.根据权利要求1所述的降低土霉素杂质c含量的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中的胺为氨水、甲胺水溶液、二甲胺水溶液中的一种或组合。

技术总结本发明涉及医药领域，且公开了一种降低土霉素杂质C含量的制备方法，包括以下步骤：S1：将土霉素粗品加入饱和醇水溶液中，然后加入取代苯肼，搅拌反应0.5‑1.2h；S2、将步骤S1反应液过滤，滤饼再用饱和醇水溶液打浆1h，过滤，滤饼饱和醇水溶液洗涤一次；S3、将步骤S2固体加入饱和醇溶液中，再加入盐酸溶液调节体系pH至2‑3，搅拌反应，再加入胺溶液调节pH至5‑6，过滤除去溶剂；S4、将步骤S3固体置于真空干燥箱中干燥至恒重得低杂质C含量的土霉素成品,成品中杂质C含量低至0.2%。本发明提供的降低土霉素杂质C含量的制备方法相较于传统的纯化方法，能够将土霉素中的难去除杂质C有效去除，其含量可从2‑5%下降至0.3%以下，大大提高产品质量，减少药物不良反应。技术研发人员：孙艳新,王传开,刘伟,刘倩,刘晓朦,周健,马九洋,黄旭,李志超,付明义,王祥,满胜,刘微,李中洲受保护的技术使用者：内蒙古圣雪大成制药有限公司技术研发日：技术公布日：2024/11/4